（医学课件）特发性肺间质纤维化(IPF)治疗新药

特发性肺间质纤维化 IPF 治疗新药 尼达尼布 1 尼达尼布简介 尼达尼布 Nintedanib 商品名 维加特 是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂 主要用于特发性肺间质纤维化 IPF 的治疗 于2014年10月15日获FDA批准在美国上市 尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂 主要作用靶点为 血管内皮生长因子 VEGF 血小板衍生生长因子 PDGF 和成纤维细胞生长因子 FGF 尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用 阻断下游信号通路的传导 2 尼达尼布化学结构 3 尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验 尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明 在一定药理学浓度范围内 尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性 RothGJ JMedChem 2015 58 3 1053 63 4 尼达尼布在IPF中的作用机制 EMT 上皮间充质转化 FMT 成纤维细胞向肌成纤维细胞转化 HilbergF etal CancerRes2008 68 4774 4782 WollinL etal JPharmacolExpTher2014 349 209 220 5 尼达尼布用于IPF的主要临床试验 TOMORROW研究INPULSIS 1研究INPULSIS 2研究真实世界研究 6 TOMORROW研究 II期临床试验 持续52周的随机 双盲 安慰剂对照试验研究合适的药物剂量 其研究设计如下 50mgqd 50mg一次 每日一次 50mgbid 50mg一次 每日两次 100mgbid 100mg一次 每日两次 150mgbid 150mg一次 每日两次 n 随机患者例数 7 TOMORROW FVC下降 主要终点 尼达尼布150mgbid与安慰剂的差异 p 0 064vs安慰剂 预设的主要多重校正分析 闭合检验 p 0 014vs安慰剂 预设的分级检验 结论 尼达尼布150mg bid可以阻止IPF患者FVC下降 8 TOMORROW 急性加重 次要终点 p 0 02vs安慰剂 结论 尼达尼布150mg bid可以减少IPF患者急性加重次数 9 INPULSIS研究 2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究 3 2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组 出现不良事件允许中断给药和 或降低剂量至100mgbid 要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视 研究设计如下 10 主要纳入标准 年龄 40岁随机前5年内被诊断为IPF筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月由阅片中心专家 一位放射科专家和一位病理科专家 评估HRCT和肺手术活检病理形态 如可获得 符合IPF的诊断FVC 50 预测值DLCO30 79 预测值FEV1 FVC 0 7 11 基于HRCT的入组标准 入组INPULSIS试验的患者须满足标准A B C 或A C 或B C 12 终点 13 基线特征 1 14 基线特征 2 INPULSIS 1 尼达尼布组n 298和安慰剂组n 202 INPULSIS 2 尼达尼布组n 326和安慰剂组n 217 15 INPULSIS 1有效性主要终点 随机系数回归模型 以性别 年龄 身高作为协变量缺失数据未进行估算插补 结论 尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降 16 INPULSIS 2有效性主要终点 随机系数回归模型 以性别 年龄 身高作为协变量缺失数据未进行估算插补 结论 尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降 17 INPULSIS 1中至首次急性加重的时间 研究者报告 结论 尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重 18 INPULSIS 2中首次急性加重的时间 研究者报告 结论 尼达尼布减少IPF患者急性加重 62 19 汇总数据中至首次急性加重的时间 研究者报告 结论 尼达尼布减少IPF患者急性加重 36 20 真实世界研究 尼达尼布治疗后更多患者FVC稳定或改善 稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化 5 预测值 ToellnerH etal Clinical6 1 41 结论 接受尼达尼布治疗6或12个月后 FVC稳定或改善的患者数量显著增加 FVC下降 5 的患者数量减少 21 尼达尼布最常见的不良事件 数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件 在任意治疗组中发生率大于10 指MedDRA术语 IPF 包括疾病的恶化和IPF的急性加重 22 尼达尼布获优先审查权并相继在多国获批 23 2015版ATS ERS JRS ALATIPF指南更新的治疗推荐 RaghuG etal AJRCCM2011 183 6 788 824 RaghuG etal AJRCCM 2015 192 2 e3 19 24 结合最新证据及国外指南中国共识 2016 对IPF治疗进行更新 非药物治疗包括戒烟 氧疗 机械通气 肺康复 肺移植 姑息治疗的目的是减轻患者的症状 安慰患者 而不是治疗疾病本身 包括对症治疗 合并症治疗等 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 6 427 432 25 小结 尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂 主要用于IPF的治疗