（医学课件）肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学

肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学Onco cardiologyandCardio oncology 1 肿瘤幸存者的心脏毒性 冠心病 瓣膜病 心律失常 心衰 6 15倍 在肿瘤幸存者的长期随访中 心血管并发症的发生率远高于对照组 ArmstrongGT OeffigerKC ChenYetal J Clin Oncol 31 29 3673 3680 2013 2 肿瘤细胞死亡 心血管疾病 肿瘤治疗化疗放疗靶向治疗免疫治疗 血管毒性高血压血栓形成外周血管疾病 心脏毒性左心功能不全心脏衰竭心律失常心肌炎心包疾病 肿瘤所致心脏病变心脏转移恶液质所致心脏淀粉样变性类癌心脏病 心脏肿瘤黏液瘤脂肪瘤横纹肌瘤肉瘤原发性淋巴瘤 发生肿瘤和心血管疾病 共同危险因素遗传易感性 肥胖 吸烟 高脂血症 糖尿病 久坐 老年 预防和治疗A Accessment Aspirin ACEIB blood pressureconctrol Beta blockerC Cholesterollowering CigarettecessationD Diet Doseofchemotherapy DiabetesmanagementE Exercise Echocardiography 肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学 3 内容提要 肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物心脏毒性的监测心脏毒性的管理 4 常见心脏不良事件 5 常见心脏不良事件 6 抗肿瘤药物心脏毒性定义 抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后 药物对患者心肌和 或心电传导系统产生毒性作用 从而引起的心脏病变 具有以下一项或多项特征 LVEF降低的心肌病 整体功能降低或室间隔运动显著下降 有充血性心力衰竭相关症状 充血性心力衰竭相关体征 如第3心音奔马律 心动过速等 LVEF较基线值降低至少5 至绝对值 55 伴有充血性心力衰竭症状或体征 或LVEF降低至少10 至绝对值 55 不伴随症状或体征 7 8 辅助化疗常用方案 1 3 9 辅助化疗常用方案 2 3 10 辅助化疗常用方案 3 3 11 复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案 12 复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案 13 常用化疗药物心脏毒性的表现和机制 蒽环类剂量依赖性 进展性 不可逆性临床表现 急性 主要表现为心脏节律失常 患者心电图的变化有非特异性的ST段抬高 T波异常或Q T间期延长等 患者心功能表现为左心室射血分数 LVEF 降低及舒张末期压力增大 慢性 常发生在化疗结束1年内 临床最为常见 主要表现为左心室功能障碍 迟发性 常在化疗1年后或数年后发生 主要表现是由于心肌纤维数量减少 肌浆网结构异常引起扩张型心肌病 充血性心力衰竭等 14 机制 蒽环类药物与铁离子反应生成活性氧自由基 增加氧化应激 导致DNA 蛋白及脂质的损害导致心肌细胞的钙超载导致心肌细胞线粒体损伤导致心肌细胞凋亡 Vejpongsa P andE T Yeh 2014 JAmCollCardiol64 9 938 945 15 曲妥珠单抗全球第一个临床使用的针对ErbB2受体的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关 有可逆性 可在治疗中止以后恢复 而再次治疗时可产生耐受 主要表现为无症状性LVEF下降及慢性心力衰竭 16 ERBB2蛋白存在于心肌细胞上 调控着心脏对于应激的反应 ERBB4与ERBB2蛋白发生交联二聚体化 抑制其下游信号传导通路 可导致心肌细胞凋亡 Cote G M etal 2012 NEnglJMed367 22 2150 2153 17 内容提要 肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物心脏毒性的监测心脏毒性的管理 18 超声心动图 优点 简单经济可评估LVEF 瓣膜和心包无射线和造影剂暴露缺点 观察者误差晚期心脏结构不可逆改变 19 其他影像学检查 20 筛查什么样的病人可能出现心脏毒性 诊断早期发现和监测心脏毒性 干预何时给予预防和治疗 判断预后什么样的病人可能出现不良预后 精准诊疗 21 生物标志物 22 心肌肌钙蛋白 cardiactroponin cTn 特异性分布于心肌细胞中 心肌损伤后释放入血 4h后开始升高 持续7 14d 接受高剂量化学药物治疗后72h内可出现cTn升高而不伴随明显的临床症状 23 Cardinale D etal 2004 Circulation109 22 2749 2754 24 cTnI可以作为预测化疗后心脏事件发生的标志物 cTnI阳性提示化疗可能导致心脏毒性损伤 敏感性为84 cTnI持续阴性提示心脏毒性损伤可能性极低 敏感性为99 Cardinale D etal 2004 Circulation109 22 2749 2754 25 曲妥珠单抗诱导性心脏毒性 TIC 定义 LVEF降幅 10 或LVEF 50 治疗期间每3月复查 发生TIC 停止曲妥珠单抗治疗 给予依那普利 卡维地洛治疗 心衰治疗期间前3月每月复查 Cardinale D etal 2010 JClinOncol28 25 3910 3916 26 接受曲妥珠单抗治疗的251例乳腺癌患者中 心脏毒性 TIC LVEF降幅 10 或LVEF 50 发生率为17 其中62 伴有cTnI升高 与cTnI阴性相比 cTnI阳性 0 08ng ml 患者TIC发生率更高 62 vs5 p50 没有恢复的病人均伴有TnI升高 cTnI阳性是TIC和LVEF不能恢复的唯一独立预测因子 HR 22 9 95 CI 11 6to45 5 P 001和 HR 2 88 95 CI 1 78to4 65 P 001 Cardinale D etal 2010 JClinOncol28 25 3910 3916 27 B型脑钠肽 BNP 与N 端脑钠肽前体 NT proBNP 心室肌细胞合成的BNP前体 proBNP 经酶切生成氨基末端 proBNP NT proBNP 和BNP 并释放入血 心力衰竭时 心室体积增大或压力增加促使心肌细胞分泌大量BNP和NT proBNP 其血清水平与LVEF及心力衰竭程度有一定的相关性 28 119名接受蒽环类治疗的病人中 11名 10 1 在1年随访期内出现心脏事件 在发生心脏事件的病人中 每周期蒽环类治疗前和治疗后24小时内BNP水平明显高于无心脏事件病人 所有发生心脏事件的病人在心脏事件发生前至少出现过1次BNP 100pg ml BNP可作为蒽环类药物心脏毒性的早期预测指标 BNPlevel BNPlevel Lenihan D J etal 2016 JCardFail22 6 433 438 29 100名接受蒽环类治疗的病人中 平均BNP水平在治疗过程和1年随访期中没有明显变化 13名化疗一周期后出现BNP暂时性升高的病人没有发生心脏功能障碍 不支持BNP作为监测蒽环类药物心脏毒性的标志物 NT proBNP没有预测作用 Dodos F etal 2008 ClinResCardiol97 5 318 326 Ky B etal 2014 JAmCollCardiol63 8 809 816 30 对78例接受阿霉素和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者进行标志物检测化疗后髓过氧化物酶 myeloperoxidase MPO 水平变化对心脏毒性损伤有重要的预测作用 TnI和MPO联合检测能提高心脏毒性损伤风险评估的准确性 其他新兴生物标志物 Ky B etal 2014 JAmCollCardiol63 8 809 816 31 内容提要 肿瘤心脏病学和心脏肿瘤学的定义可能引起心脏毒性的抗肿瘤药物心脏毒性的监测心脏毒性的管理 32 治疗前 心脏危险因素 抗肿瘤药物危险因素 基线评估 影像学 超声心动图生物标志物 cTn BNP 低风险 中高风险 开始化疗 进一步评估 预防和干预 调整化疗方案 33 危险因素评估 34 药物预防 右丙亚胺双内酰亚胺类化合物 是一种生物活化铁螯合剂 能络合与蒽环类药结合的铁 去除蒽环 铁鳌合物中的三价铁离子 减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性 适用于转移性肿瘤患者使用高剂量蒽环类药物 300mg m2的阿霉素或 540mg m2的表阿霉素 35 537例接受包含累积剂量高达360mg m2阿霉素的抗肿瘤化疗方案的ALL或NHL儿童 联合化疗方案不降低抗肿瘤疗效 不增加毒副反应的发生率 不增加包含阿霉素的化疗方案相关的继发肿瘤的发生率 右丙亚胺具有心脏保护作用 左心室缩短分数 左心室壁厚度 左心室厚度面积比 无事件生存率 继发肿瘤累积发生率 Asselin B L etal 2016 JClinOncol34 8 854 862 DOX DRZ DOX 36 ACEI ARB 治疗组LVEF均正常 无干预组约43 的患者LVEF降幅超过10 1年随访期中治疗组cTnI升高的比例低于同期的对照组 早期使用依那普利干预高风险人群有助于预防心脏毒性损伤 Cardinale D etal 2006 Circulation114 23 2474 2481 cTnI 化疗结束后1月 37 Cardinale D etal 2010 JAmCollCardiol55 3 213 220 38 从AC治疗结束到开始心衰治疗的间隔时间越长 治疗反应率越低 完全反应组心脏事件发生率较部分反应组和无反应组明显降低 在接受AC治疗后出现心脏毒性的病人中 尽早开始心衰治疗可恢复LVEF和减少心脏事件发生的几率 Cardinale D etal 2010 JAmCollCardiol55 3 213 220 39 治疗中 调整化疗方案 40 低风险 中高风险TnI LVEF下降或出现心衰症状 体征 治疗结束后进行超声心动图检查 如无症状可不再进一步检查 每半年复查超声心动图 BNP 蒽环类 赫赛汀 放疗 赫赛汀 其他药物 每半年复查超声心动图 BNP 治疗结束后进行超声心动图检查 LVEF正常后可停止