（医学课件）美国银屑病治疗指南-局部用药解析

美国银屑病治疗指南 局部用药解析 1 银屑病是一种常见的慢性炎症性的多系统疾病 主要表现为皮肤和关节症状 美国患者约占人口总数的2 中国患者发病几率约为0 123 北方高于南方 银屑病流行病学数据 2 银屑病治疗目前存在的问题银屑病严重影响病人的QoL病人对治疗不满意 耗时及疗效不佳 病人需要更加有效的治疗控制疾病目前没有治愈的方法 3 提纲 美国银屑病指南修订方法美国银屑病指南修订总则使用局部疗法治疗银屑病的药物介绍 JAmAcadDermatol2009 60 643 59 4 美国银屑病指南的修订方法 我们召集了一个由公认的银屑病专家组成的工作小组来确定读者及指南的范围并确定临床问题以用来构成美国皮肤病学会 AAD 银屑病指南第1章和第2章中关于诊断和管理的首要内容 1 2研究中使用了循证模型 数据是通过在MEDLINE数据库中对1960到2008年的数据进行搜索而得的 1 MenterA GottliebA FeldmanSR VanVoorheesAS LeonardiCL GordonKB etal Guidelinesofcareforthemanagementofpsoriasisandpsoriaticarthritis Section1 Overviewofpsori asisandguidelinesofcareforthetreatmentofpsoriasiswithbiologics JAmAcadDermatol2008 58 826 50 2 GottliebA KormanNJ GordonKB FeldmanSR LebwohlM KooJY etal Guidelinesofcareforthemanagementofpsoriasisandpsoriaticarthritis Section2 Psoriaticarthritis overviewandguidelinesofcarefortreatmentwithanemphasisonthebiologics JAmAcadDermatol2008 58 5 证据等级分为 患者导向的高质量数据 患者导向的质量有限的数据 其他数据包括共识指南 意见或病例研究推荐级别分为 A 基于一致且高质量的患者导向数据的建议 B 基于不一致或质量有限的患者导向数据的建议 C 基于共识 意见或病例研究的建议 6 推荐用药 7 提纲 美国银屑病指南修订方法美国银屑病指南修订总则使用局部疗法治疗银屑病的药物介绍 8 总则 一 局部治疗药物的使用原则大约80 的银屑病患者患有轻度到中度的银屑病 这些患者大部分可以采用局部用药进行治疗 一般情况下局部用药疗效高且安全性好 局部用药物也可以用于正在接受紫外光或全身性药物治疗的银屑病面积分布更广的患者的顽固皮损的辅助治疗 对于银屑病面积分布广的或者虽然是局限性的但很顽固的银屑病 不推荐使用局部用药作为单药疗法 9 总则 二 改变药物疗效的因素 赋型剂及封包治疗等赋形剂的选择能够显著改变药物的利用及渗透 从而改变疗效 最好是选择患者最喜欢使用的赋形剂 局部用药物的封包治疗能够改变渗透 从而影响有效性 10 总则 三 局部治疗药物的联合治疗及注意事项局部用药物有时可以联合使用 从而利用各种不同的作用机制 例如 卡泊三醇可以与局部用类固醇联合给药 然而 当使用多种局部用药物时 了解可能会存在的兼容性问题是非常重要的 例如 卡泊三醇不应与可以改变其基质pH值的药物同时使用 如局部用乳酸 11 总则 四 局部用药长期使用的原则局部用药的使用可以是间歇性的 也可以是长期的 作为选择 如果患者需要持续的局部用药治疗 应该指导患者使用可控制疾病的疗效最小的药物或过渡到长期用药风险最低的局部用药 12 总则 五 影响患者坚持局部治疗的相关因素坚持用药是银屑病治疗的主要问题 大部分患者通常都不能很好地坚持下去 导致这一问题的因素可能包括 A 对药物不耐受 缺乏应答 赋形剂类型的选择较少以及在银屑病面积分布广的情况下使用局部用药 B 用药疗效上的挫折 不便以及对副作用的恐惧也是重要的因素C 患者的年龄和用药的费用是影响患者坚持治疗方案能力的其他重要的因素强烈建议使用一些方法来促使患者坚持治疗 包括选择足够强效的局部用药物来获得良好的临床应答以及使赋形剂适应个人需要以提高患者的耐受性 13 公认的是 一个星期每天用药两次需要大约400g局部用药来覆盖一个平均体型的成年人的整个体表面积8 关于用于受损皮肤的局部用药物的适当用量 指导准则是通过指尖单位的概念得来的 图1 表1 9 这一概念为患者提供了按照更精确的剂量使用局部用药物的方法 局部治疗药物用药量换算的方法 14 局部用药物的使用 以指尖为单位以及如何估计覆盖指定的体表面积所需的局部用药物的用量 一指尖单位约为500mg79 15 16 提纲 美国银屑病指南修订方法美国银屑病指南修订总则使用局部疗法治疗银屑病的药物介绍 17 皮质类固醇 局部用皮质类固醇是大部分银屑病患者治疗的基石 尤其是对于那些皮损有限的银屑病患者 它们存在多种强度和剂型 这使得其用法具有多样性 皮质类固醇的作用机制包括抗炎 抗增殖 免疫抑制以及血管收缩的作用 18 常用激素浓度作用强度分级1级 AmJClinDermatol2002 3 1 47 581175 0561 02 0001 0047 22 00 0 19 常用激素浓度作用强度分级2级 AmJClinDermatol2002 3 1 47 581175 0561 02 0001 0047 22 00 0 20 常用激素浓度作用强度分级3级 AmJClinDermatol2002 3 1 47 581175 0561 02 0001 0047 22 00 0 21 常用激素浓度作用强度分级4级 AmJClinDermatol2002 3 1 47 581175 0561 02 0001 0047 22 00 0 22 注意事项 选择效力适当的皮质类固醇及其赋形剂时应考虑到病情的严重程度 治疗部位 患者喜好以及患者的年龄局部用皮质类固醇可能会导致副作用 这使得其使用受到限制 局部使用皮质类固醇治疗银屑病的另一个可能存在的问题是反跳 23 局部用皮质类固醇的建议 适应症 斑块型银屑病用量 单药使用 每天使用1 2次可以与其他局部用药物联用 紫外光以及全身性药物用药的持续时间I级类固醇 获得的2 4周的治疗数据药效较小的药物 最佳治疗终点未知在临床应答后建议逐渐减少用量 而最佳治疗终点未知 建议勿在未受监督的情况下持续使用 对于氯倍他索及卤倍他索 每周最大用量不得超过50g 24 局部用皮质类固醇的建议 短期疗效 与药效较低的药物相比 疗效更好 赋形剂 用药部位 患者偏好 患者年龄以及产生疗效后的费用长期疗效 由于临床试验中用药持续时间短 长期用药的实际疗效及风险尚不可知 快速耐药反应 虽然临床试验中并未显示 但可能影响特定患者的长期疗效 与其他局部用药物 维生素D类似物 维A酸类以及钙调神经酶抑制剂等 联用和调整给药时间安排可能会减小长期用药所致副作用的风险 25 局部用皮质类固醇的建议 毒性 局部 皮肤萎缩 毛细管扩张 皱纹 紫癜 接触性皮炎和酒渣鼻全身性 使用中等及高效的局部用类固醇可能会出现下丘脑 垂体 肾上腺轴抑制 间歇使用或局部使用可以减少这一副作用 罕见单侧或双侧缺血性股骨头坏死 据报告 在眼周使用该药物时眼内压增加以及出现青光眼和白内障 过度频繁使用或长期使用会增加风险 长期使用是否会增加感染风险尚不可知 26 维生素D类似物 卡泊三醇 一种合成的维生素D类似物 其于20世纪90年代初第一次从欧洲引进用于银屑病的治疗 且目前在美国有售 维生素D类似物对于银屑病的作用机制是其与维生素D受体相的结合抑制了角质形成细胞增殖并促进了角质形成细胞的分化 27 30 HightonA QuellJ Calcipotrieneointment0 005 forpsori asis asafetyandefficacystudy CalcipotrieneStudyGroup JAmAcadDermatol1995 32 67 72 31 DubertretL WallachD SouteyrandP PerusselM KalisB MeynadierJ etal Efficacyandsafetyofcalcipotriol MC903 ointmentinpsoriasisvulgaris Arandomized double blind right leftcomparative vehicle controlledstudy JAmAcadDermatol1992 27 983 8 卡泊三醇治疗班块银屑病的临床疗效 28 局部治疗的对照研究 维生素D类似物为期6周的身体左右对照的卡泊三醇与倍他米松戊酸盐 类别3 的随机双盲临床试验中 患者的平均PASI分值降低了69 而单用倍他米松 P 0 001 治疗的患者 其平均PASI分值降低了61 72维生素D类似物通常比局部用皮质类固醇的起效慢 但它们使患者获得更长的间歇期 29 卡泊三醇 二丙酸倍他米松软膏联合疗法 此观察结果促进了组合药物的开发 用以治疗银屑病患者 得肤宝 KaufmannR BibbyAJ BissonnetteR CambazardF ChuAC DecroixJ etal Anewcalcipotriol betamethasonedipropio nateformulation Daivobet isaneffectiveonce dailytreatmentforpsoriasisvulgaris Dermatology2002 205 389 93 30 卡泊三醇的使用建议 适应症 斑块状银屑病剂量 患区每天使用两次禁忌症 不良反应 病损和病损周围皮肤刺激是一过性的血清钙的可逆性增高 接受高于100g wk剂量的患者更容易发生 31 卡泊三醇的使用建议 联合治疗时需要注意以下几点 1 注意药物PH值的不同 避免降低药物治疗效果的联合方案 卡泊三醇在碱性条件下稳定 2 与UVB联合治疗可提高疗效并减少光照总剂量 3 与UVA联合治疗必须在照光2小时后使用卡泊三醇 32 儿科使用 似乎是安全的卡泊三醇用于儿童 研究对象的年龄为2 14岁 有效且耐受良好 用药量高达50g w时伴有轻微的皮肤刺激且没有显著的代谢影响 35 36 35 OranjeAP MarcouxD SvenssonA PrendivilleJ KrafchikB TooleJ etal Topicalcalcipotriolinchildhoodpsoriasis JAmAcadDermatol1997 36 203 8 36 DarleyCR CunliffeWJ GreenCM HutchinsonPE KlaberMR DownesN Safetyandefficacyofcalcipotriolointment Dovonex intreatingchildrenwithpsoriasisvulgaris BrJDermatol1996 135 390 3 卡泊三醇的使用建议 33 他扎罗汀 虽然口服维生素A酸类用于治疗银屑病已经很多年了 局部用维生素A酸他扎罗汀在1997年才首次用于治疗银屑病 他扎罗汀可以通过使异常的角化细胞分化正常化 减少过度增生 降低炎性标记物的表达来发挥作用 34 局部用他扎罗汀的用药建议 适应症 斑块状银屑病剂量 每天使用一次与局部用皮质类固醇联用效果最佳禁忌症 不良反应 最为常见的不良反应为病变区域和病灶周围区域出现皮肤刺激反应 他扎罗汀为致畸性维生素A酸类 其妊娠分级为X 因此妊娠期严禁使用光敏化儿科用药 没有年龄低于18岁的银屑病患者数据 对于痤疮的治疗仅可用于12岁以上儿童 35 他克莫司和吡美莫司 局部用钙神经素抑制剂他克莫司和吡美莫司分别自2000年和2001年开始经批准用于治疗成年患者和2岁以上儿童的特应性皮炎 钙神经素抑制剂可以通过抑制在银屑病发病机制中扮演重要角色的大量炎性细胞因子的合成来发挥作用 在首次对吡美莫司或他克莫司的上市药物治疗慢性斑块状银屑病进行研究时 吡美莫司和他克莫司都不是很有效 36 但这两种药物采用封包治疗斑块状银屑病时显示出了疗效 表面它们对于较厚的银屑病斑块缺乏穿透力 这就引发了局部用钙神经素抑制剂治疗较薄的皮肤区域的概念 如治疗面部和擦烂部位的银屑病 与局部用皮质类固醇在在这些区域的应用进行比较 没有发生皮肤萎缩的证据 37 注意事项 使用局部钙神经素抑制剂治疗银屑病没有特别注意事项 但是应该注意所有现有的数据都是从其在特应性皮炎中的使用得到的 这两种药物最为普遍的副作用是灼烧和瘙痒 这些症状会随着药物使用的进行而慢慢减轻 也可以通过不在浸浴后立刻用药来缓和 38 局部用他克莫司和吡美莫司的用药建议 适应症 无FDA批准的银屑病适应症 药品核准标示外使用的主要适应症为面部和擦烂银屑病 剂量 患区每天使用两次 未规定用药持续时间 疗效 斑块状银屑病 并非普遍有效建议用于面部和擦烂银屑病禁忌症 不良反应 对银屑病没有特定的禁忌症 不良反应 这两种治疗药物最常见的副作用为皮肤刺激和瘙痒 FDA发布了有争议的淋巴瘤 黑箱 警告 39 局部用他克莫司和吡美莫司的用药建议 妊娠期和哺乳期用药 C类人体乳液中没有发现他克莫司和吡美莫司 但并不推荐哺乳期女性使用 儿科用药 局部用他克莫司 0 03 和局部用吡美莫司经批准可以用于2岁或者年龄更大的特应性皮炎患者 40 非药品局部增湿剂 非药品局部增湿剂 也许含有闭塞剂 润滑剂和保湿剂 的使用代表了一种国际公认的治疗银屑病的标准辅助疗法 在前面讨论过的11项局部用类固醇临床试验中 赋形剂 安慰剂的应答率范围为15 到47 这就从大体上表明了增湿剂的有益效果 41 润滑药的使用建议 禁忌症 使用润滑剂是为国际所接受的银屑病标准辅助疗法 剂量 每天三次使用 未知禁忌症妊娠期和哺乳期用药普遍认为具有安全性 42 其他局部用药物 水杨酸禁忌症 无特定FDA规定的禁忌症剂量 每天使用疗效 只有水杨酸单用的数据 禁忌症 不良反应 勿将水杨酸与其他水杨酸盐类药物联用 全身性吸收尽管很少见 但会发生 尤其是对异常肝肾功能的患者使用超过20 的BSA时 由于水杨酸的滤过效应 水杨酸会降低紫外疗法的疗效 因此不得在UVB治疗前使用 43 妊娠期和哺乳期用药 对于孕期局部银屑病患者的控制较安全 儿童用药 由于具有较大的全身性收和毒性风险 不得将水杨酸用于儿童 44 有效性 1 溶液和5 提取物都能显著改善银屑病禁忌症 不良反应 考虑到美观问题 如衣服染色和煤焦油气味 通常患者耐受较差 其他潜在的不良反应包括刺激性接触性皮炎 毛囊炎和光过敏 煤焦油对动物具有致癌性 但是对于人体没有有效数据说明其具有致癌性 且流行病学研究未显示使用煤焦油进行治疗会增加患者患皮肤癌的风险妊娠期和哺乳期用药 怀孕期间短期局部使用煤焦油的危险性较小 儿科用药 使用时需谨慎 煤焦油 45 局部疗法的联合给药 由于治疗银屑病的所有局部疗法都具有各自的局限性 使用不同类别药物的合并用药方案已进行研究 且显示出潜在受益 46 皮质类固醇和维生素D类似物 局部用甾类和维生素D类似物的联合给药比其单用都更为有效 且大部分但并非所有研究都显示出较小的副作用