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药用高分子材料学 水凝胶与药物制剂摘要：水凝胶（hydrophilic gel;hydrogel）是亲水性聚合物的三维网状结构，能够吸收大量水分或生理液体而呈现凝胶状态。水凝胶的网状结构决定了其溶胀性、黏附性和生物相容性等性质。以水凝胶为基质的缓释控释剂型得到深入的研究。很多药物均可作为水凝胶给药系统的模型药物，水凝胶在现代药剂学中可作为许多制剂的载体，具有广泛的应用前景。关键词：水凝胶；结构；性质；应用Medical polymer materials science- water gel and drug preparationXuHuiMin(Jiangsu university, college of medicine, pharmaceutical 1002 3100902040)Abstract: water gel (hydrophilic gel; hydrogel) is a hydrophilic polymer 3 d mesh structure, can absorb a large number of moisture or physiological liquid and present state of gel. Water gel mesh structure determines its swelling resistance, adhesion capability, biocompatibility and other properties. Water gel as the matrix of slow-release controlled release dosage form further research. Many medications can be used as water gel give medicine system model drug, water gel in the modern pharmacy in as many preparation of carrier, has a broad prospect of application. Keywords: water gel; Structure; Properties; application 51. 水凝胶分类水凝胶根据分类系统的不同有多种分类方法，如按照其侧基的性质可分为中性或离子型水凝胶；按照其制备方法可分为均聚物或共聚物网状结构水凝胶；按照水凝胶网格的物理结构又可分为无定形结构、半晶质结构、氢键键合结构、超分子结构和水状胶体聚集体等；按照水凝胶对外界刺激的应答情况可分为传统的水凝胶和环境敏感性水凝胶2。根据来源，可分为天然和合成水凝胶；根据凝胶形成的机制，可分为物理和化学水凝胶。2. 水凝胶的结构水凝胶是亲水性聚合物的三维网状结构1，而其适合用作药物载体并表现出来一些特殊的性质，很大程度上是依赖于其网状结构的特点。描述其网状结构的最重要的几个参数有溶胀状态下聚合物的体积分数2，s（评价水凝胶吸收并固定液体能力的量度）相邻交联点间聚合物链的分子量Mc（聚合物交联程度的量度）相应网孔大小（衡量大分子链中药物扩散的空间大小）用于解释水凝胶结构的最常用的两个理论是平衡溶胀理论和橡胶弹性理论。平衡溶胀理论平衡溶胀理论认为交联的聚合物凝胶在浸入液体中与周围环境逐渐平衡的过程中只受到两个相反的作用力，即混合的热力学力和聚合物链的收缩力，达到平衡时两个作用力相等。橡胶弹性理论水凝胶具有和橡胶相似的性质，对应力均能产生弹性反应。当水凝胶发生相对小的变形（小于20%）时，能够快速恢复到原来的大小，水凝胶的这种行为可以用橡胶弹性理论来说明其结构。3. 水凝胶的物理、化学和毒理学性质溶胀性水凝胶的溶胀性（swelling）是指凝胶吸收液体后自身体积明显增大的现象，是弹性凝胶的重要特性，分为两个阶段：溶剂分子钻入凝胶中与大分子相互作用形成溶剂化层（伴有放热效应和体积收缩现象）液体分子的继续渗透，这时凝胶体积大大增大。影响水凝胶溶胀的因素：交联率（最重要）聚合物的化学结构环境敏感性水凝胶的溶胀可被特定的环境因素所激发。环境敏感性环境敏感性水凝胶又被成为智能水凝胶，指自身能感知外界环境（如温度、pH、光、电、压力等）微小变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学变化的高分子凝胶。敏感性水凝胶的这种智能性在药物的缓释4、蛋白质的分离提纯、活性酶的包埋和人工肌肉方面有着广阔的应用前景。例如，对生物可降解温度敏感性水凝胶用于甲状旁腺相关肽的可控释放10的研究。黏附性黏附指同种或两种不同的物体表面相黏接的现象。在现代新型的药物制剂中为了通过黏附作用达到长效、缓释和靶向给药的目的，往往使用聚合物水凝胶，就是利用了水凝胶的黏附性。生物相容性水凝胶具有良好的生物相容性3，其原因在于，聚合物网络中吸收了大量的水分子，并较大程度上伸展了被交联的大分子链，是整个材料具备了一种流体的性质，与机体中组织很相似，柔软、润滑的表面提供了与组织表面亲和的环境。另外，制备凝胶过程中残留的单体、引发剂等杂质在纯化过程易被除去，使得生物相容性大大提高。机械性质水凝胶的机械性质对其药剂学应用非常重要。例如，药物传递载体在应用工程中的完整性对于其是否获得批准十分重要。用于保护蛋白质的敏感性治疗药物的药物传释系统也必须保证其完整性，才能有效的保护药物直至释放。细胞毒性和体内毒性用细胞培养的方法，即细胞毒试验可用于评价水凝胶的毒性。4. 水凝胶的应用4.1水凝胶在给药系统中的应用以水凝胶为基础的药物传递5载体可应用于口服、直肠、眼部和皮下给药等。 口服给药水凝胶在药剂领域中应用最普遍的就是通过口腔途径给药。经口服给药后，水凝胶可以将药物传递到四个主要部位：口腔、胃、小肠和结肠。通过控制水凝胶在体液中溶胀性质和生物黏附性，可以使其在特定部位的释药具有控释的特点。另外，水凝胶也能黏附在口服给药通道的特定区域，使局部药物浓度增加，从而促进了药物在释放部位的吸收。 直肠给药直肠途径给药已经用于多种类型的药物的传释，尽管直肠给药可能会因其给药剂型产生不适感，是患者的可接受性有所不同。而降水凝胶设计成生物黏附制剂，可能会克服传统栓剂的问题。Mayazaki等研究了以具有热胶凝性质的木糖葡萄糖（xyloglucan）凝胶作为直肠给药的载体，以家兔进行体内试验，直肠给含有吲哚美辛的木糖葡萄糖凝胶，结果显示，与市售吲哚美辛栓剂相比，其血药浓度-时间曲线显示了很好的控释特点，生物利用度未降低。 眼部给药眼部给药中，由于眼具有自身保护机制，是很多药物不能到达眼内。因此，传统的滴眼液给药后被快速消除，只有很小部分的药物被眼吸收，从而导致生物利用率降低。同时由于药物在眼部的滞留时间很短，为了得到足够的滞留时间就必须频繁给药。而水凝胶具有弹性，可以成为防止药物流失的载体，同时水凝胶给药不会使患者有沙砾感，会感到很舒服，解决传统眼部给药的问题。 经皮给药经皮给药的优点包括：可以保持恒定速率长时间释药；可以根据要求随时终止给药；药物可以避免肝脏受过效应。与传统的软膏剂与贴剂相比，溶胀的水凝胶由于含水量很高，与皮肤接触后感觉黑很舒服。 皮下给药胶在药剂方面的应用十分广泛，作为皮下给药的应用主要是可植入的治疗。皮下植入外源性物质可能会产生身体的不良反应，如炎症反应，致癌作用和免疫原形反应。因此，植入的材料必须是生物相容性的。由于含水量很高，水凝胶通常被认为是生物相容性材料。另外还有以下优点：质地软，弹性好，体内植入后机械刺激小；水与水凝胶间的表面张力低，可以抑制蛋白吸附和细胞黏着；可广泛应用于不同亲水性和不同分子量的药物唯一的释药可能性（交联密度和溶胀）。以上性质有利于蛋白多肽等不稳定药品的传递。4.2纳米水凝胶的应用纳米水凝胶（nanohydrogel或nanogel）是粒径通常在11000nm的水凝胶粒子，能稳定地分散在水中形成胶体体系。纳米水凝胶的分子链结构介于支化聚合物和交联网状聚合物之间，其内部为交联网状结构，表面通常为所谓毛发状的支化结构6。纳米水凝胶作为一种新型的聚合物纳米材料，近年来发展很快，取得了不少有突破性的研究成果。尤其是智能纳米水凝胶的研究受到更多的关注，这是由于它在生物医学领域有诱人的应用前景，如用于药物靶向输送与可控释放、基因转染、医学诊断、生物传感器和生物物质的分离与纯化等79。参考文献1郭圣荣.药用高分子材料.人民卫生出版社2郑俊民.药用高分子材料学(第三版).中国医药科技出版社3陈建海.药用高分子材料与现代药剂.科学出版社4Y.Qiu,K.Park. Evironmen-sensitive hydrogels for drug delibery.Adv.Drug Deliv.Rev，2001，53：321-3395N.A. Peppas. Hydrogels and drug delivery. Curr. Opin. Coll. Int. Sci，1997，2：531-5376Raemdonck K,Demeester J,Smedt S D. Soft Matter，2009,5：7077Zha L S,Banik B,Alexis F. Soft Matter，2011，7（13）：59088Thorne J B,Vine G J,Snowden M J. Collo