糖尿病治疗药物概述ppt课件

李全忠教授中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员 河南省医学会内分泌及糖尿病学会副主任委员 中国全民健康促进会河南省糖尿病防治与康复专业委员会副主任委员 中国抗癌协会河南省甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员 中国高血压促进会内分泌专业委员会副主任委员 河南省中西医结合糖尿病专业委员会副主任委员 2009 2010 发表论文50余篇 主持省科技攻关项目5项 获得省科技进步二等奖 三等奖各4 糖尿病治疗药物概述 内容 二甲双胍激活AMPK 改善胰岛素抵抗 BaileyCJ NatRevEndocrinol 2012 8 8 449 50 GLU 2015 SR02 V1ValiduntilFeb 2016 口服降糖药分类 双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗 一线用药和联合用药中的基础用药 2010版 中国2型糖尿病防治指南 双胍类 种类二甲双胍苯乙双胍 二甲双胍的作用机制 作用机理包括 减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗 双胍类药物不良反应 消化道反应金属味 厌食 恶心 呕吐 腹胀 腹泻乳酸性酸中毒多发生于老年人 缺氧 心肺 肝 肾功能不全的患者服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30 存在叶酸和维生素B12吸收不良 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 722 双胍类药物使用注意事项 2010版 中国2型糖尿病防治指南 禁忌症 肾功能不全 血肌酐水平男性 1 5mg dl 女性 1 4mg dl或肾小球滤过率 60ml min 1 肝功能不全 严重感染 缺氧 接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时 应暂时停用二甲双胍 口服降糖药分类 双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗 磺脲类促泌剂 细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中 电压门控钙通道 Ca 葡萄糖转运子 G K 通道 K N X K 通道阻断 细胞膜建立极性 S R 作用机理包括 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素增加体内胰岛素水平 磺脲类药物的通用名及商品名 格列本脲 优降糖 格列齐特 达美康 格列吡嗪 美吡哒 瑞易宁为控释片 格列喹酮 糖适平 格列美脲 亚莫力 万苏平 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用 个体差异较大体重增加 高胰岛素血症 5 的胃肠道反应皮肤瘙痒 斑丘疹少数血液学反应 血小板减少 粒细胞缺乏等 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 2000 7 195 磺脲类药物失效 原发性失效 约10 的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时 血糖不能控制继发性失效 有些患者在初始治疗时反应良好 但经过数月或数年后疗效减弱或消失 杨文英等 中华内分泌代谢杂志2004 20 4 附录 中国2型糖尿病防治指南 2010年 磺脲类作用特点 口服降糖药分类 双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗 格列奈类 瑞格列奈 诺和龙 孚来迪 那格列奈 唐力 格列奈类作用机制 那格列奈 瑞格列奈 36kD 磺脲类药物受体 磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲 65kD 格列本脲 140kD Kir6 2 格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K ATP通道起作用不同之处为 与 细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞 格列奈类作用特点 中国2型糖尿病防治指南 2010年 作用特点 吸收快 起效快和作用时间短需在餐前即刻服用低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其他降糖药联合应用 磺脲类除外 口服降糖药分类 双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 拜糖苹 卡博平 伏格列波糖 倍欣 米格列醇 葡萄糖苷酶抑制剂作用机制 双糖酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 伏格列波糖 中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 降低餐后血糖 葡萄糖苷酶抑制剂的特点 中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿叶任高主编 内科学 第6版 北京 人民卫生出版社 2004 804 能降低HbA1C0 5 0 8 适用于以碳水化合物为主要食物 餐后血糖升高的2型糖尿病患者单独使用不发生低血糖若出现低血糖 必须使用葡萄糖 牛奶或蜂蜜纠正不增加体重不良反应 胃肠道反应 腹部不适 胀气 腹泻个别病例出现胆汁淤积性黄疸 葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 2000 200 明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者肝 肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及严重造血系统功能障碍 口服降糖药分类 双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗 噻唑烷二酮类 罗格列酮 文迪雅 吡格列酮 艾可拓 艾汀 噻唑烷二酮类的作用机制 潘长玉主译 Joslin糖尿病学 第14版 北京 人民卫生出版社 2007 723 5 高选择性激活PPAR 增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成 对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性 噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷 心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 726StevenE etal NEnglJMed2007 356 1 15 2007 2010针对罗格列酮争论热点 潜在的不良缺血性心血管事件结果 罗格列酮面临撤市 Actos 吡格列酮 事件及EMA建议 基于一项在法国做的回顾性研究 服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比 膀胱癌的患病风险明显增加2011年6月法国宣布 暂停使用含吡格列酮的药物德国宣布 不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物EMA表示会继续关注含其药物安全性 口服降糖药分类 双胍类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基于肠促胰素的治疗 释放肠促胰岛激素 肠道 Endocrinology 2004 145 2653 2659 Lancet 2002 359 824 830 CurrDiabRep 2003 3 365 372 DiabetesMetabResRev 2002 18 430 441 CurrMedChem 2003 10 2471 2483 DiabetesCare 1996 19 580 586 DiabetesCare 2003 26 2929 2940 CurrMedResOpin 2009 25 10 2507 2514 活性GLP 1和GIP 肠促胰岛激素 DPP 抑制剂 基于肠促胰素治疗的家族 基于肠促胰素的治疗 DPP4抑制剂 GLP 1受体激动剂 基于Exendin 4的骨架 人GLP 1类似物 什么是GLP 1 一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L 细胞分泌通过进食反应分泌 直接腔内刺激和间接神经刺激 肠促胰素家族成员之一肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP是另一种肠促胰素 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 GLP 1调节血糖的作用机制 尽管血浆葡萄糖浓度相似 口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖 Naucketal Diabetologia1986 29 46 52 健康志愿者 n 8 肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要 T2DM患者存在GLP 1分泌及作用受损 Toft Nielsenetal JClinEndocrinolMetab2001 86 3717 23Naucketal Diabetologia1986 29 46 52 1 GLP 1分泌减少 GLP 1受体激动剂 Liraglutide利拉鲁肽 诺和力 Exenatide艾塞那肽 百泌达 利拉鲁肽 每日注射一次的GLP 1类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 抗体滴度升高的患者的比例 利拉鲁肽与人GLP 1高度同源 97 氨基酸序列与人同源 53 氨基酸序列与人同源 Studyduration Liraglutide26weeks exenatide30weeks 1Dataonfile 2DeFronzoetal DiabetesCare2005 28 1092 人GLP 1 利拉鲁肽 艾塞那肽 基于肠促胰素治疗的家族 基于肠促胰素的治疗 DPP4抑制剂 GLP 1受体激动剂 基于Exendin 4的骨架 人GLP 1类似物 新型降糖药物 DPP IV抑制剂 DPP IV 可裂解GLP 1 导致GLP 1迅速水解 GLP 1 DPP IV GLP 1无活性产物 DPP IV抑制剂 目前常见 捷诺维 磷酸西格列汀 佳维乐 维格列汀 安立泽 沙格列汀 GLP 1受体激动剂vsDPP 4抑制剂 1 Kendalletal EurJInternMed2009 20 S329 322 Whiteetal JAPhA2009 49 Suppl 1 S30 40 内容 胰岛素的发现 1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床 为纪念他们为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷 Banting 医生的生日 11月14日 定为世界糖尿病日 糖尿病胰岛素治疗 胰岛素的分类胰岛素的临床应用 胰岛素的发展史 目前市场上的胰岛素 胰岛素分类 按作用特点分类 餐时胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 胰岛素发展史上的两次飞跃 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S S S 动物胰岛素的副作用 免疫反应胰岛素耐药血糖不稳定注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应水肿 水钠潴留 人胰岛素 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素治疗史上的第一次飞跃 诺和灵 系列 诺和灵 R 诺和灵 N 诺和灵 30R 诺和灵 50R 人胰岛素制剂的不足 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配 500 400 300 0 100 200 血浆胰岛素浓度 pmol L 1 0 2 3 4 时间 小时 中效人胰岛素的缺陷 为结晶体 注射前需要重悬 吸收不稳定有峰值 易发生低血糖 预混人胰岛素 结合了短效和中效胰岛素的优点 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点 作用时间与进餐的配合低血糖 生理胰岛素作用模式 生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂 人胰岛素 胰岛素类似物 胰岛素类似物 胰岛素治疗史上的第二次飞跃 临床常见胰岛素类似物的种类 速效胰岛素类似物诺和锐 门冬胰岛素 优泌乐 赖脯胰岛素 长效胰岛素类似物诺和平 地特胰岛素 来得时 甘精胰岛素 预混胰岛素类似物诺和锐 30 诺和锐 50优泌乐 25 75 优泌乐 50 50 诺和诺德胰岛素类似物 门冬胰岛素 诺和锐 门冬胰岛素30 诺和锐 30 地特胰岛素 诺和平 Pro Asp 速效胰岛素类似物 诺和锐 以门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸 常规人胰岛素 诺和锐 迅速解离 诺和锐 门冬胰岛素 达峰时间 90 150分钟 达峰时间 40 60分钟 毛细血管壁 皮下组织 诺和锐 产品说明书诺和灵 R产品说明书 预混胰岛素类似物 诺和锐 30 65 不同比例的可溶性门冬胰岛素以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求