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多囊肾 大头医生 编辑整理 英文名称 polycystickidney 别名 congenitalpolycystickidney Perlmann综合征 Potter 综合征 多囊病 囊胞肾 肾脏良性多房性囊瘤 双侧肾发育不全综合征 先天性先天性肾囊肿瘤病 ploycysticrenaldisease polycysticdiseaseofkindeys 类别 泌尿外科 泌尿生殖系先天性畸形 泌尿系先天性畸形 肾畸形 ICD号 Q61 3 概述 多囊肾 polycystickidney 又名Potter 综合征 Perlmann综合征 先天性肾囊肿瘤病 囊胞肾 双侧肾发育不全综合征 多囊肾 肾脏良性多房性囊瘤 多囊病 我国1941年朱宪彝首先报道 本征临床并不少见 多囊肾有两种类型 常染色体隐性遗传型 婴儿型 多囊肾 发病于婴儿期 临床较罕见 常染色体显性遗传型 成年型 多囊肾 常于青中年时期被发现 也可在任何年龄发病 为多囊肾的常见类型 1 1000活产婴儿可在其生命中发生成年型或婴儿型多囊肾 其中成年型多囊肾占全部终末肾功能衰竭病因的8 10 概述 一般认为婴儿家族型具有自家隐性遗传的特性 常伴有其他畸形 产前后的死亡率高 成人家族型为显性遗传 常伴有多囊肝或脾脏和胰腺囊肿 颅内动脉瘤 故又称多囊病 流行病学 本病无明显的年龄和性别差异 囊肿可出现在任何年龄 但常常出现于青春期或成年的早期 发病率约为1 1000 常染色体显性遗传多囊肾 AutosomalDominantPolycysticKidneyDisease ADPKD 据欧美统计200 1000人中有1人患此病 为人类发病率最高的重要的遗传病之一 其遗传学特点是呈常染色体显性遗传 致病基因位于16号染色体短臂1区3带 即PKDl 按其遗传规律 男 女发病概率相等 父母一方患病 子女半数获得囊肿基因而发病 双亲都有此病 其子女发病概率增至75 流行病学 不患病的子女不携带此基因 如与无ADPKD的异性结婚 其子女不发病也不会隔代遗传 病因 多囊肾的病因是基因缺失 其中成年型多囊肾常是16号染色体的基因缺失 偶然是由4号染色体的基因缺失 是外显率为100 的显性遗传 因此 单亲的染色体缺失将使其子女有50 的可能性遗传该疾病 婴儿型多囊肾是常染色体隐性遗传 父母双方均有该病的基因改变才能使其子女发病 发病概率为25 本病与遗传有关的证据有Buck等曾报道一家8个兄弟姐妹 其中有6人均为肾囊肿 其父亲和叔父亦因尿毒症而死亡 其下一代又有5人患有肾病 Brasck等报道1家族4代均发现多囊肾 Reason等曾经报道孪生子均患此病 Crawford报道 一个40人的家族中有17人发现多囊肾 病因 本病70 90 为双侧性 在Lejars报道的62例中 仅3例为单侧 Oickinson报道单侧与双侧之比为1 26 大体标本检查时见多囊肾体积较正常肾增大2 3倍以上 曾有报道1例双侧多囊肾重达14436g Schacht报道1个囊肿肾为7248g 多囊肾的外表多呈不规则的囊状结节 切面见无数大小不等的囊肿呈蜂窝状 婴儿型 Potter 型 多囊肾的囊腔呈针头大小 囊肿之间 肾组织甚少 囊肿增大时 肾实质因被压迫而萎缩 故髓质与皮质的发育不全 囊腔内含有黄棕色黏液性 脓性或血样液体等 囊肿与肾盂之间互不连通 成人型囊肿间正常肾组织极为丰富 而且能与肾盂连通 成人型即Potter 型 病因 Kasper等曾报道Potter 型多囊肾 大都为左侧肾 一般无临床症状 也可有肾盂输尿管梗阻或闭锁等 而其他两型肾盂及输尿管常因被压迫而变狭窄 但并不阻塞 小叶间的动脉分支亦有受到显著压迫之征象 囊壁为立方形上皮细胞所组成 具有分泌功能 其下有许多小的动脉 这些血管可因压力增加 破裂而引起血尿 发病机制 本病发病机制未明 Hilde brand等认为多囊肾可能是由Bowman囊扩张而来 也可能是由肾曲小管扩张而成 系由后肾胚芽发育而成的肾小球 肾曲小管与Wolffian管发育而成的集合管之间的沟通受到障碍的缘故 Bialestack提出 有些囊肿则是异常增大的肾单位 称为巨肾单位 亦有认为有些囊肿具有排泄功能 Bricker等对囊肿中的液体进行化学分析 证明其所含成分与尿液相近 Norris等认为是由于很多临时性的后肾单位不能正常萎缩 一部分肾单位发生局部缩窄及分节 因而形成大小不同的囊肿 Hepler等则认为是肾脏的血液循环分布不正常 造成肾实质退变的结果 Hidd brant认为分泌部 来源于肾组织的肾曲小管及部分肾小球 与排泄部 来源于输尿管芽的集合管 肾盂等 在发育时期彼此失去联系 分泌部成为盲端 其分泌物无从排出 故形成多数囊肿 另有人认为是机械性因素如胎儿时期局部炎症引起排泄管纤维阻塞 或由于管型及不溶解性钙盐阻塞 使尿液不畅引起肾小管扩大的结果 发病机制 尚有以下两种说法能解释一些临床现象 1 Lambert通过肾脏连续切片 详细研究了婴儿及成人有囊肿的肾脏 指出多囊肾的囊肿有3种形态和来源 肾小球囊肿 肾小管囊肿 排泄管囊肿 囊肿壁衬以立方形或扁平细胞 间质中纤维结缔组织丰富 髓质与皮质均发育不全 正常肾单位大部分消失 他发现婴儿的囊肿肾中所有与肾直小管相连接的囊肿与有功能的曲小管均不相通 有囊肿的肾单位都没有功能 而成人病肾 除上述类型的囊肿外 同时有的囊肿自有功能的肾小管及肾盂上长出 囊肿间正常肾组织极为丰富 并有功能活动 故早期可无临床症状 甚至在其邻近肾组织被压萎缩时还可维持功能 直至囊肿继续增大 出现压迫性肾萎缩时 方引起肾功能衰退而死亡 惟对病因仍然没有适当的解释 发病机制 2 Dammin认为腺系统在正常胚胎发育时都有过多的腺管上皮细胞形成 而在继续发育期 腺管上皮细胞一般都会退化 消化和消失 而退化的初期是完成上皮管的分节 若分节孤立而不退缩 则囊肿形成 即肾囊肿中肾小管近端形成的分节状扩张 它仍与肾小球之滤液相通 这与以往认为后肾胚叶与输尿管胎芽不能连接的学说相反 且能解释多囊肾可以有肝 脾 胰 甚至卵巢 子宫 膀胱的多发性囊肿病的现象 本病一般为双肾受累 罕见单侧受累 发病机制 正常成人单个肾脏的重量约为150g 在无症状的成年多囊肾患者 单个多囊肾的重量平均为256g 在有症状的成年多囊肾患者 单个多囊肾的重量平均为465g 在成年型多囊肾 肾脏常见弥漫性囊肿 不论肾皮质和髓质均布满大小不等的囊肿 形似一串葡萄 囊壁上皮细胞有局限性增生 形成息肉样 细胞外基质异常增生 近端小管膨出形成的囊肿 囊液成分似血浆 远端小管形成的囊肿 囊液中钠 氯含量较低 而尿素和肌酐浓度较高 在有症状的多囊肾患者 随着年龄的增长 囊肿数目增多 囊腔增大 直径达2 3cm 后期肾脏长径可达20 30cm 全肾几乎被囊肿所占据 发病机制 常见直径 3cm的囊肿中多含有血性液体或血凝块 多囊肾切面显示 囊肿一致性分布于皮质和髓质 肾盂肾盏常显著变形 在严重病例 可几乎不见明显的残余肾组织 但在症状轻的患者 本病常与多发性单纯囊肿 如单纯性肾囊肿 孤立性多房囊肿 相混淆 显微镜观察可见正常肾组织受到邻近囊肿的压迫 在血管硬化或肾盂肾炎的基础上继发肾小球硬化 小管萎缩和间质纤维化 对囊肿的组织来源的鉴定较困难 除非囊肿保持了原组织的正常位置和上皮的形态学特点 发病机制 来自肾小囊的囊肿有时含有变形的小襻状肾小球血管丛 源自深部集合系统的囊肿常为薄壁 发生于包膜下集合系统的囊肿壁较厚 常包绕有致密纤维结缔组织 可用特异植物凝集素结合试验帮助鉴定囊肿的组织来源是近端小管 集合管或其他 临床表现 根据囊肿大小 肾脏受压程度及有无并发症 其临床表现也有所不同 若囊肿不大 无感染等并发症 可无任何症状 出现症状多发生在49岁以上 1 上腹部不适 疼痛为多囊肾常见症状 而且出现较早 症状出现在上腹部或腰部 或向胸背部放射 疼痛可为持续性或阵发性发作 常伴运动而加剧 当出现继发感染时 可有类似急腹症疼痛之表现 较轻疼痛系因肾囊肿沉重而牵引肾蒂或对邻近器官压迫所致 当合并结石或出血时可出现肾绞痛 临床表现 根据统计资料 腰或腹痛约占28 2 腹部肿物占20 左右囊肿巨大可以在双侧上腹部触及肿物 肿物表面不平 有一定张力 但不及肿瘤硬 触诊时肿物略活动 并不十分固定 当有继发感染时可合并血尿 上腹部有明显压痛时 肿物边界就不清楚 3 血尿占10 左右轻者为显微镜下血尿 严重时为大量肉眼血尿 此时多伴有绞痛 足以引起患者贫血 血尿多在某种诱因情况下呈周期性 血尿原因为囊壁血管被过度牵拉而破裂 感染也是血尿主要原因 临床表现 4 感染症状除血尿 疼痛外 可有寒战 高热 尿频 脓尿等泌尿系感染症状 5 高血压亦是多囊肾主要临床表现高血压与其引起的各种后果如左心功能衰竭 高血压脑病等常见于本病后期 高血压原因为肾小动脉硬化 6 慢性肾功能不全肾脏囊肿逐渐增大 肾实质破坏日趋严重 肾功能不断损害而衰竭 患者出现虚弱 贫血 体重下降 恶心 呕吐 低比重尿 血尿素氮增高 并发症 1 肾结石本病腰痛一般为钝痛 发生绞痛并伴有肉眼血尿时提示并发肾结石 2 其他器官多发性囊肿中年发现的ADPKD病人 约半数有多囊肝 60岁以后约70 一般认为其发展较慢 且较多囊肾晚10年左右 其囊肿是由迷路胆管扩张而成 此外 胰腺及卵巢也可并发囊肿 结肠憩室并发率也较高 3 脑底动脉环血管瘤并发此血管瘤者为10 40 常因血管瘤破裂 脑出血进一步检查被发现 此外 胸主动脉瘤及心瓣膜病 如瓣膜关闭不全及脱垂 也较常见 并发症 在婴儿型多囊肾 可伴有门脉高压和肺泡发育不良 4 高血压或反复尿路感染等并发症 实验室检查 1 尿液检查常有脓尿 94 血尿 43 蛋白尿 93 管型尿 11 尿比重在1 010以下者占40 有脓尿者尿培养可发现大肠埃希杆菌等 晚期常有肾功能不全 2 血液检查伴有感染时血常规可有白细胞增高 中性分类增高 晚期肾功能不全时有尿素氮 肌酐增高 其他辅助检查 1 影像学检查包括X线腹部平片检查 CT和MRI检查 造影检查 静脉肾盂造影 IVP 输尿管肾盂造影 放射性核素肾造影 等为常规检查方法 本病经作肾盂造影 若肾脏缺乏排泄功能时 则须作逆行造影 检查 可发现早期由于肾盏受囊肿压迫 见肾盏末端半月状畸形 晚期肾盂肾盏都伸延 肾盏增宽 边界明显 其他检查如腹部X线平片可见两侧肾脏体积大小改变明显 且有囊肿样或钙化阴影 CT和MRI一般不作为初始检查方法 因接受放射量较大 价格又较贵 其他辅助检查 但其优点是能显示组织不同密度 详细提供解剖结构情况 CT能更好地明确病变的部位和性质 是一项有帮助的检查方法 它正在替代创伤性的逆行和前行肾盂造影 MRI亦如CT一样 且更能清晰显示各组织密度 明确梗阻病因和病变性质 2 超声波检查超声波检查诊断肾盂肾盏扩大十分有效 它是诊断肾囊性变 肾盂积水优先检查方法 由于这是一项非创伤性检查 对诊断肾囊性变有高度敏感性 亦适用于多囊肾的检查 超声波检查可发现肾体积增大 囊肿 肾盂肾盏常显著变形 另有囊肿壁较厚或不同程度的钙化和梗阻 其他辅助检查 超声波还可用于本病的筛查 诊断 临床表现两侧肾脏大 尿异常 高血压等应怀疑有本病的可能 如有家族史则更能提示本病 B型超声 CT及磁共振成像检查能发现特征性双肾囊肿 诊断即可确立 本病早期肾囊肿数不多 可为单侧性 数年内复查如肾囊肿数量增多或出现肾外囊肿 ADPKD的诊断也可肯定 近年 应用3 HVR PGP及24 1等DNA探针 用基因连锁分析法诊断囊肿基因极为可靠 可检出杂合子家属成员和无症状患者 本病的诊断主要依靠以下检查排除其他相关疾病后方可确定 诊断 CT扫描有利排除肾脏肿瘤 MRI检查可较好地帮助鉴别其他囊性病 以及鉴别先天性肾积水 囊肿的部位 分布 数目 大小 是否与肾盂肾盏相通 以及有无高血压或反复尿路感染等并发症 可帮助鉴别肾囊性疾病 在症状轻的患者 本病常误诊为单纯性肾囊肿 孤立性多房囊肿等多发性单纯囊肿 家族史和同时存在的肝囊肿可帮助鉴别诊断 发生血尿者须与新生物 肾结石等引起血尿的其他疾病进行鉴别 注意多囊肾并发结石或囊肿癌变等情况 应行凝血筛查 PT APTT和血小板 排除出血性疾病 诊断 对于有蛛网膜下腔出血家族史的患者可行脑血管MRI检查 鉴别诊断 1 肾积水也可表现为腰部胀痛及腰腹部囊性肿块 但尿路造影显示肾盂肾盏扩张 其间没有分隔 也无受压 伸长改变 肾皮质变薄 并可明确梗阻的原因 B超示肾脏体积增大 肾实质变薄 中间为液性暗区 2 单纯性肾囊肿多为单侧 IVU检查示肾影局部增大 边缘呈半球状突出 肾盂或肾盏有弧形压迹 B超检查示肾实质内边缘清楚的圆形液性暗区 CT检查见肾脏局部圆形 壁薄且光滑 不强化的囊性占位 3 多房性肾囊肿可有血尿 腰痛 高血压及腰腹部肿块 但无肾功能损害 鉴别诊断 B超及CT检查见局限于单侧肾脏内的单个囊性肿块 内有许多间隔 将囊肿分为多个互不相通的小房 4 肾肿瘤有血尿 腰痛和肾脏肿块 但无慢性肾功能损害 肿块多发生于单侧肾脏 且B超和CT检查示边缘不清楚的实质性占位 肾动脉造影可发现肿块边缘血管增多 肿块内散在斑点状造影剂聚集 治疗 目前尚无任何方法可以阻止疾病的发展 为此及早发现 防止并发症的发生和发展 及时正确的治疗已出现的并发症至关重要 必要时应及时给以肾替代治疗 可提高生活质量 延长生存时间 1 一般治疗多数患者不必改变生活方式和限制活动 患者肌酐清除率正常时 饮食水分 电解质等的摄入不必限制 对肾明显肿大者 应注意防止腹部损伤 当患者处于肾功能衰竭尿毒症时 应按相应治疗原则处理 2 囊肿减压术囊肿去顶减压术减轻了囊肿对肾实质的压迫 保护了大多数剩余肾单位免遭挤压和进一步损害 使肾缺血状况有所改善 部分肾功能单位得到恢复 延缓了疾病的发展 治疗 对早 中期患者有降低血压 减轻疼痛 改善肾功能 延长生存期 延迟进入终末期肾功能衰竭阶段等优点 手术对肾功能无严重损害 无重大手术并发症 手术成功的关键是尽可能早施行手术 双侧均应手术 囊肿减压必须彻底 不放弃小囊肿和深层囊肿的减压 晚期病例减压治疗已无意义 手术打击反可加重病情 3 透析与移植进入终末期肾功能衰竭时 应立即予以透析治疗 由于肾和肝肿大 采用腹膜透析会增加不适 宜首选血液透析 治疗 如有条件可做同种肾移植术 肾移植前是否摘除原发病肾 至今仍有争议 多数主张 当有手术指征时应予以切除 移植前肾切除的指征是 反复尿路感染 难以控制的疼痛 伴发肾肿瘤 持续性血尿 脓尿 压迫下腔静脉 4 血尿的治疗当出现血尿时 除尽快明确原因给以治疗外 应减少活动 卧床休息 同时对症处理 5 感染的治疗肾实质感染和囊肿感染是本病的主要并发症 病原菌以大肠杆菌 葡萄球菌为主 也可能有厌氧菌感菌感染 应联合应用抗生素 如氨基甙类 头孢菌类或青霉素类药物 治疗 若确定囊内感染可施行穿刺引流及囊液细菌数检查 确定病原菌 选用适合的抗生素 6 合并上尿路结石的治疗根据结石部位及大小按尿路结石处理原则进行治疗 结石引起梗阻不能自行排出者应考虑手术治疗 多囊肾合并梗阻性结石时 由于囊肿的压迫 肾盏扩张程度不如所希望的那样 经皮肾造瘘和碎石常有技术上的困难 结石是反复感染的主要原因 使感染不易根治 7 高血压治疗肾缺血和肾素 血管紧张素 醛固酮系统的激活 是发生高血压的主要原因 治疗 应以此选择降压药物并限制钠盐摄入 预后 有无症状及发病年龄对患者的预后有较大关系 Hatfield统计1组58例中 32例始终未出现症状 其中27例平均寿命达70岁以上 另1组报道症状出现后平均寿命为4 13年不等 50岁以上者预后较差 女性患者在病程早期并不妨碍妊娠及生育过程 但病程较晚则易并发高血压及孕毒症 多囊肾属遗传病 患者的子女出生时携带致病基因之可能性为50 在青年期以后宜做各种非侵入性检查 包括家属调查及基因诊断 以及早发现风险患者 预后 由于此病目前无有效的治疗方法 降低多囊肾的发生率非常重要 多囊肾患者生育与否 对减少本病发生率有一定关系 预防 由于尚无有效的治疗方法 防治肾脏并发症和维持肾功能是主要预防目的 对本病患者应避免近身接触性活动 尤其是碰撞 挤压 以防囊肿破裂 本病患者易发生高血压 尿路感染 尤其是女性 如诱发肾盂肾炎或囊肿感染则肾区疼痛加重伴明显发热 血尿及脓尿 严重者可导致尿路败血症 因此 必须积极对症及支持治疗 控制高血压 预防尿路感染 防治肾结石等并发症发生 尽量延长患者正常生存期 ICD中文主题词 多囊肾疾病 MeSH编码 D007690 MeSH英文主题词 PolycysticKidneyDiseases 定义 多囊肾病 PolycystickidneydiseasePKD 是一种常见的遗传性肾脏病 主要表现为双侧肾脏出现多个大小不一的囊肿 囊肿进行性增大 最终破坏肾脏结构和功能 导致终末期肾功能衰竭 包括常染色体显性多囊肾病 autosomaldominantpolucustickidneydisease ADPKD 和常染色体隐性多囊肾病 autosomalrecessivepolycystickidneydisease ARPKS 病理解剖 ADPKD的主要病理特征 为双肾出现许多大小不等的液性囊泡 囊肿进行性长大 破坏肾脏结构和功能 最终导致终末期肾病 ESRD 图1 ADPKD除累及肾脏外 还可引起肝脏囊肿 胰腺囊肿 心瓣膜病 结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变 图1 常染色体显性多囊肾病囊肿生长模式图ARPKD的病理特征 为双侧肾脏明显增大 肾内有射状排列的梭形囊肿 伴胆小管细胞增殖 门脉区扩大 纤维化 患者常在婴幼儿期即死亡 少数能存活至成年 病理解剖 双侧肾脏受累 病理表现与发病年龄有关 新生儿起病者 肾脏可为正常大小的10倍 但仍保持蚕豆状外形 肾脏内布满微囊肿 直径在3mm以下 组织学检查发现囊肿为扩张的集合管 审计和关上皮细胞环状增殖使集合管伸长呈梭形扩张 几乎90 集合管受累 若发病年龄较晚 囊肿直径可达1cm以上 并伴间质纤维化 但肾脏大小增加有限 常染色体隐性多囊肾病中的肝脏受累又称为 先天性肝纤维变性 表现为肝内胆管扩张 增多 病理解剖 门脉周围纤维化 但肝细胞正常 多囊肾病的病理改变 小管上皮细胞持续增生及凋亡异常动物试验证实多种原癌基因的过度表达导致ADPKD肾小管上皮细胞的高增生 提示细胞增殖是囊肿形成的始动因素 而且促进细胞凋亡的因素受抑 抑制细胞凋亡的基因增强 细胞增生与凋亡失去了平衡 ADPKD时囊肿上皮细胞增生指数比正常肾细胞增加10 100倍 囊肿内液体异常积聚囊液来源于功能肾单位的原尿和囊壁细胞的排泄和转输 病理解剖 ADPKD囊肿衬里上皮细胞极性发生改变 Na K ATP酶分布在细胞的腔膜面 分泌液体人囊腔 引起囊肿进行性长大 囊肿上皮细胞通过CFRT促进离子和液体的分泌 造成囊液积聚 细胞外基质的成分改变有研究分析分离纯化后的小管基膜 发现低分子量糖蛋白 纤维蛋白和I型胶原蛋白含量增多 而免疫组化研究发现 IV型胶原蛋白和层连蛋白含量不稳定硫酸肝素糖苷缺乏 纤维蛋白增多 细胞外基质 ECM 的重建或降解受基质金属蛋白酶 组织金属蛋白酶抑制物和半胱氨酸蛋白水解酶的调节 病理解剖 ECM成分异常 可导致基膜顺应性改变 肾小管易扩张形成囊腔 囊肿进行性增大 细胞因子 生长因子和趋化因子的作用过度表达肝细胞生长因子 HGF 与小球硬化 小管扩张有关 有促增生作用 ADPKD时囊液中含有具促分裂作用浓度的表皮生长因子 EGF 前体和EGF类似多肽 提示囊肿衬里上皮细胞具有合成 加工及分泌EGF等的作用 加之EGFR表达上调 亲和力提高 说明EGF TGF EGFR轴异常在囊肿起源及增大中起重要作用 病理生理 发病机制 一 常染色体显性多囊肾病1 二次打击 学说研究发现 虽然多囊肾有许多囊肿形成 但囊肿仅源于1 5 的肾单位 如果常染色体显性多囊肾病患者所有肾组织均遗传了相同的突变基因 为何只在局部形成囊肿 Qian等在1996年提出了体细胞等位基因突变学说 即 二次打击 two hit 学说该学说认为多囊肾病小管上皮细胞遗传了父代的PKD突变基因 生殖突变 基因型为杂合子 此时并不引起多囊肾病 只有在感染 中毒等后天因素作用下 杂合子的正常等位基因也发生了突变 体细胞突变 即 二次打击 丢失了正常单倍体 个体才发生多囊肾病 病理生理 转基因小鼠模型为 二次打击 学说提供了直接证据 定向突变PKD1或PKD2等位基因的小鼠在子宫内就出现了肾貴肿 而杂合子转基因小鼠在出生后数月才出现肾囊肿 根据 二次打击 学说 第2次基因突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位 目前认为PKD1基因较PKD2更易发生突变 因此PKD1基因突变导致的多囊肾病发病率髙 起病早 此外 也有可能PKD1和PKD2基因同时发生突变 这一现象称为 交叉杂合性 trans heterozygous 即在生殖细胞PKD1基因突变基础上发生了体细胞PKD2基因的突变或单一个体同时发生PKDI和PKD2基因的突变 病理生理 这种交叉杂合性突变悤者较单一基因突变者病情更重 2 螺旋区 螺旋区相互作用假说PCI分布于细胞膜表面 细胞外区有与海胆精子的卵胶受体 REJ 同源的区域 激活该区域后发生顶体反应 调节离子通道转运活性 PC2分布于内质网和细胞膜 两者通过C端的螺旋区 发生螺旋区 螺旋区相互作用 作为受体共同感知胞外配体的刺激 以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核 调节细胞的增殖 分化和迁移 保证产生和维持正常的肾小管形态 病理生理 因此 两种多囊蛋白中的任何一种发生突变 都会导致信号产生及传导通路的异常 在人类和鼠类引起病理改变相同的多囊肾病 这就是螺旋区 螺旋区相互作用假说 coil coilinteractionhypothesis 见图1 图1 多囊蛋白1与多囊蛋白2相互作用模式图REJ 卵胶受体 PKD 多囊肾 EGF 表皮生长因子3 纤毛在多囊肾病发病中的作用纤毛是存在于大多数细胞表面的一种细长的管状结构 按结构和功能分为初级纤毛 primarycilia 以及运动纤毛 motilecilia 两种 具有运动和感知外界信号的功能 病理生理 研究表明 多囊肾病是一类纤毛相关性疾病 肾脏纤毛由肾小管上皮细胞伸人肾小管腔 与尿液直接接触 其功能主要是作为机械感受器感受尿流刺激 PC1及PC2共同表达在肾脏纤毛并形成多囊蛋白复合体 将机械刺激转成化学信号 细胞钙离子内流增加 调节细胞周期和分裂 肾脏纤毛结构及功能异常或PC1和PC2结构及功能障碍均可导致肾囊肿性疾病的发生 综上所述 遗传突变基因是杂合子 在毒素 感染等环境因素 二次打击 下 体细胞发生突变 引起纤毛或多囊蛋白结构和功能异常 细胞周期调控和细胞内代谢障碍 上皮细胞增殖 形成微息肉 阻塞肾小管腔 基底膜成分异常 细胞极性改变 小管细胞腔膜面分泌液体增加 同时新生血管形成增多 为不断增殖的细胞提供营养 病理生理 以上这些表型异常使囊肿衬里上皮细胞 断增殖 囊肿迸行性增大 产生了类似于良性肿瘤的生物学行为 最终导致疾病进展和肾功能丧失 二 常染色体隐性多囊肾病常染色体隐性多囊肾病与PKHD1基因突变有关 该基因定位于第6染色体短臂2区1带 6p21 编码蛋白产物命名为fibrocystin或polyductin 分布于肾脏皮质和髓质集合管 升支粗段肾小管上皮细胞核胆管上皮细胞 与常染色体显性多囊性肾病类似 肾脏纤毛结构和功能的异常可能与常染色体隐性多囊肾病发病密切相关 分类分型 根基遗传方式不同 分为常染色体显性多囊肾病和常染色体隐性多囊肾病 常染色体显性多囊肾病 autosomaldominantpolucustickidneydisease ADPKD 是一种最常见的单基因遗传性肾病 发病率为1 1000 1 400 发病年龄多在30 50岁 谷既往又称为 成人型多囊肾病 实际上该病可发生于任何年龄 甚至胎儿 故 成人型 这一术语病不准确 现已不用 常染色体显性多囊肾病累计肾脏外 还伴有肝囊肿 胰腺囊肿 颅内动脉瘤 心脏瓣膜异常等 因此 它也是一种系统性疾病 分类分型 常染色体隐性多囊肾病 autosomalrecessivepolycystickidneydisease ARPKS 一般在婴儿期既有明显表现 因此过去成为 婴儿多囊肾病 少部分发生于儿童或青少年 发病率为1 1万 4 1万 常伴肝脏受累 表现为肝囊肿 肝纤维化和门脉高压 问诊与查体 家族遗传史 常染色体显性多囊肾病具有常染色体显性遗传病特征 即代代发病 男女发病率相等 患者基因为杂合子 外显率100 但仅60 患者有明确家族史 肾囊肿 幼年时肾脏大小正常 偶可发现小囊肿 随着年龄增长 肾囊肿的体积和数目逐渐增加 表现为双侧肾脏皮 髓质有多个液性囊肿形成 直径从数毫米至数厘米不等 囊液通常为黄色澄清 创伤 自发出血或合并感染时可为巧克力色 随着囊肿增多 增大 肾脏体积也逐渐增大 肾脏长径最长可 40cm 重量达8kg以上 问诊与查体 当肾脏增大到一定程度 即可在腹部扪及 触诊肾脏质地较硬 表面可呈结节状 随呼吸移动 双侧肾脏大小可不对称 男性患者肾囊肿增大的程度大于女性患者 疼痛 疼痛是最常见的早期症状之一 60 患者可见 性质可为钝痛 胀痛 刀割样或针刺样痛 可向上腹部或耻骨上放射 急性疼痛或疼痛突然加剧常提示囊肿破裂出血 结石或血块引起的尿路梗阻或合并感染 慢性疼痛为增大的肾脏或囊肿牵拉肾包膜及肾蒂 压迫邻近器官或间质炎症所致 问诊与查体 巨大肝囊肿也可引起右肋下疼痛 肝脏囊肿 肝脏囊肿是常染色体显性多囊肾病最常见的肾外表现 一般在发现肾囊肿10年后才表现 女性尤其是多次妊娠者发病年龄提前 且囊肿体积较大 可能与雌激素有关 大多数患者无症状 少数可表现为疼痛 囊肿感染和出血 颅内动脉瘤 颅内动脉瘤发生率随年龄增长而增加 有家族史者为高危人群 通常无症状 也可表现出神经定位体征和头痛 颅内动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血或颅内出血 表现为剧烈头痛 癫痫发作 意识障碍等 这是常染色体显性多嚢肾病患者早期死亡的最主要原因 问诊与查体 出血 90 以上的患者有囊内出血或肉眼血尿 多为自发性 也可发生于剧烈运动或创伤后 引起血尿的原因有囊肿壁血管破裂 结石 感染或癌变等 一般血尿均有自限性 2 7天可自行消失 若出血持续1周以上或患者年龄大于50岁 需排除癌变的可能 高血压 是ADPKD最常见的早期表现之一 肾功能正常的年轻ADPKD患者中50 血压高于140 90mmHg 而在ESRD患者中几乎100 患有高血压 血压高低与肾脏大小 囊肿多少成正比关系 且随年龄增大不断升高 问诊与查体 肾功能损害 早期肾功能损害常表现为肾脏浓缩功能下降 大部分患者在囊肿增长的40 60年间可维持正常肾功能 一旦肾功能开始下降 其肾小球滤过率下降速度每年约为4 4 5 5ml min 从肾功能受损发展到ESRD时间约为10年 胰腺囊肿 囊性病变累及胰腺 10 患者有胰腺囊肿 腹壁疝 囊肿增大可导致腹壁疝精囊腺囊肿 囊性病变 囊肿累及精囊腺脾囊肿 囊性病变 囊肿累及脾脏 5 左右有脾囊肿 卵巢囊肿 囊性病变 囊肿累及卵巢 问诊与查体 蛛网膜囊肿 囊性病变松果体囊肿 囊性病变心脏瓣膜异常 肾囊肿非囊性病变累及心脏引起瓣膜异常结肠憩室 结肠憩室的发生率为38 有结肠憩室者死亡率高 肾移植时应注意这一情况 并及时处理 治疗目标 目前主要治疗措施是对症治疗 缓解症状 控制并发症 延缓疾病进展 多囊肾病治疗原则为 降低患病个体出生率 及早诊断 加强患者教育 定期检査 积极控制并发症 对终末期肾病患者及时采取肾脏替代治疗 疾病分类 根据遗传方式不同 可分为常染色体显性多囊肾病 autosomaldominantpolycystickidneydisease ADPKD 和常染色隐性多囊肾病 autosomalrecessivepolycystickidneydisease ARPKD 常染色体隐性遗传型多囊肾 发病于婴儿期 临床较罕见 常染色体显性遗传型多囊肾 常于青中年时期被发现 也可在任何年龄发病 ADPKD是一种最常见的单基因遗传性肾病 发病率1 1000 1 4000 发病年龄多在30 50岁 故既往又称之为 成人型多囊肾病 实际上该病可发生于任何年龄 甚至胎儿 故 成人型 这一术语并不准确 现已废用 疾病分类 ADPKD除累及肾脏外 还可伴有肝囊肿 胰腺囊肿 颅内动脉瘤 心脏瓣膜异常等 因此 它也是一种系统性疾病 目前已经明确引起多囊肾病的突变基因主要有PKD1HEPKD2两种 60岁以上患者将有50 将发展至终末期肾衰竭 占终末期肾衰竭病因的5 10 ARPKD是一种隐性遗传性肾病 一般在婴儿期即有明显表现 因此过去称为 婴儿型多囊肾病 少部分发生于儿童或青少年 发病率约1 1万 1 4万 常伴有肝脏受累 表现为肝囊肿 疾病分类 目前已发现其发病与PKHD1基因有关 ARPKD患儿中 50 在出生后数小时至数天内死于呼吸衰竭或肾衰竭 存活至成人者主要特征是肾集合管纺锤形扩张 进展至肾衰竭 同时伴有肝内胆管扩张 先天性肝纤维化 临床表现为门脉高压症 由于ARPKD是一种少见病 多发生于儿童 故本文仅介绍ADPKD 发病原因 本病为常染色体显性遗传 按其遗传规律 代代发病 男女患病几率均等 父母一方患病 子女发病几率50 但约有40 的患者无家族一传十 可能为患者自身基因突变所致 目前已知ADPKD突变基因有两个 按照发现前后分别命名为PKD1和PKD2 PKD1位于第16染色体短壁 16p13 3 基因长度52kb 有46个外显子 mRNA为14kb PKD2位于第4染色体长臂 4q22 23 基因长度68kb 有15个外显子 mRNA约2 9kb 第3个基因 PKD3 可能存在 但尚未在染色体上定位和克隆 发病原因 PKD1和PKD2的蛋白表达产物分别成为多囊蛋白1和多囊蛋白2 迄今报道的PKD1和PKD2基因突变形式分别为81中和41种 包括错义突变 无义突变 剪切错误 缺失 插入和重复等 疾病治疗 尽管今年来ADPKD发病机制的研究取得了很大进步 但迄今尚无有效的治疗方法 目前主要治疗措施是控制并发症 延缓疾病进展 ADPKD的治疗原则为 降低患病个体出生率 及早诊断 加强患者教育 定期检查 积极控制并发症 对于终末期肾病患者及时采取肾脏替代治疗 一般治疗注意休息 忌吸烟 忌饮茶 咖啡及含乙醇饮料 忌巧克力 有高血压时低盐饮食 病程晚期推荐低蛋白饮食 大多数患者早期无需改变生活方式或限制体力活动 疾病治疗 当囊肿较大 应避免剧烈体力活动和腹部受创 患者应定期随访 控制并发症1 疼痛部分患者的疼痛为一过性 可先观察 若疼痛持续或较重可予止痛剂 但一般止痛剂效果较差 如果疼痛严重 止痛剂不能缓解且影响患者生活时 可慎重考虑手术治疗 2 出血有3种情况 一是囊内出血 患者有突发的疼痛 但无肉眼血尿 二是囊肿出血与尿路想通 出血到一定程度即破入尿路 排出体外 出现肉眼血尿 三是肾包膜下出血 量大 无血尿 血压可下降 疾病治疗 除积极针对血尿产生原因如囊肿增大 高血压 泌尿系统及尿路结石等治疗外 卧床休息十分重要 常用的止血药作用不大 甚至会形成血块 导致尿路梗阻或诱发感染 极少数出血量较大的患者需要输血治疗 已行血液透析患者若反复发作血尿 应选用小分子或无肝素透析 对于出血量大 内科治疗无效者 可慎重考虑血管造影 行选择性肾动脉栓塞术或肾脏切除术 3 高血压是ADPKD常见的并发症之一 也是促进肾功能恶化因素之一 疾病治疗 严格控制血压可延缓肾功能减退 减低病死率 目标值为130 80mmHg 高血压早期应限盐 2 4g d 保持适当体重 适量运动 药物治疗首选ACEI ARB和钙通道阻滞剂 对于药物不能控制的高血压 可考虑囊肿去顶减压手术 肾动脉栓塞术或肾脏切除术 4 感染 泌尿道和囊肿感染是常见的并发症 水溶性抗生素通过肾小球滤过 近曲小管分泌 脂溶性抗生素通过囊壁弥散至囊肿 因此联合使用水溶性和脂溶性抗生素 尽早进行致病菌培养 选用敏感抗生素 可获得较好疗效 疾病治疗 疗程1 2周 对于肾囊肿感染还需更长疗程 肾外症状的处理1 多囊肝以减少肝囊肿体积为原则 可采用超声引导下囊肿穿刺抽液并注入硬化剂 还可采用手术治疗 如腹腔镜囊肿去顶减压术以及肝叶切除术 囊肿感染以囊液穿刺引流联合抗生素 复方新诺明和喹诺酮 治疗为主 疗程2 3周 2 颅内动脉瘤对于18 35岁有动脉瘤家族史的患者应进行MRI或血管造影 若无阳性发现 则5年后复查 若有阳性结果 应通过血管造影确定动脉瘤大小 疾病治疗 直径小于6mm的动脉瘤 破裂危险性小 可保守治疗 每年随访一次 大于6mm的动脉瘤需要手术治疗 动脉破裂出血者 原则上为防止再出血及脑缺血 可应用可待因止痛 禁用阿司匹林 尽早外科治疗 最好在出血72小时内进行手术 25 患者动脉瘤破裂后5 14日会发生脑缺血 可酌情使用血管活性药物或钙拮抗剂 手术治疗保守治疗无效者可采用手术治疗去除增大囊肿 不同患者所选择的方案应依据症状的严重程度 病变程度及囊肿的数量和部位 肾功能水平以及并发症情况而定 疾病治疗 有报道 手术可刺激囊肿生长 促进肾功能不全进展 所以应严格掌握指征 仅限于药物治疗无效的剧烈疼痛和顽固性高血压 难以控制的感染或肾移植术前为安置移植肾 方法如超