一、糖尿病与胰岛素治疗

糖尿病与胰岛素治疗 正常人血糖调节机制 糖尿病定义 发病机理 糖尿病诊断及相关检查 糖尿病的治疗原则及控制目标 常用口服降糖药物作用机理及代表药物胰岛素治疗的理论及实践知识 食物中的糖 提供能量 血糖来源 血糖去路 肝糖元 消化吸收 分解 非糖物质 蛋白质 脂肪等 转化 糖异生 氧化分解 合成 肝糖元 糖异生 非糖物质 蛋白质 脂肪等 血糖 3 9 6 1mmol l 胰岛素 胰岛素 胰岛素 胰岛素 胰岛素 肾脏排泄 胰腺结构和胰岛功能 A细胞分泌胰高血糖素 B细胞分泌胰岛素 D细胞分泌生长抑素 PP细胞分泌胰多肽 胰高血糖素 胰岛素 胰岛素受体 胰高血糖素受体 胰岛素与胰岛素受体结合 胰高血糖素与胰高血糖素受体结合 受体 调节血糖激素 降糖激素 胰岛素升糖激素 胰高血糖素肾上腺髓质激素肾上腺皮质激素生长激素其他 甲状腺素 性激素 绒毛膜激素等 血糖调节机制 健康人全天血糖和胰岛素的变化 什么是糖尿病 糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或 和胰岛素作用障碍 导致一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 使糖类 脂肪 蛋白质代谢紊乱 进而出现全身各个系统的并发症 糖尿病分型 1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病妊娠糖尿病 1型糖尿病病理生理及临床特点 免疫介导型 即自身产生抗体破坏胰岛B细胞导致胰岛素分泌绝对不足 多见于青少年 中老年也可发病 晚发1型糖尿病 LADA 发病后需终生使用胰岛素替代治疗 特发型 1型糖尿病发病机理 2型糖尿病病理生理及临床特点 起源于胰岛素抵抗 胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多 相对不足 显著不足 是每个病人必然的病理变化过程 多见于中老年人 但现在青少年也不少见 开始可不用口服降糖药 用口服降糖药 最终都要用胰岛素治疗 现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖 干预糖尿病病情进展 2型糖尿病发病机理 糖尿病的症状及临床表现 三多一少不典型 慢性病变为主诉 少数老人以急症昏迷就诊 胰岛素分泌相对或绝对不足 血糖升高 山犁醇代谢 糖尿病眼病 感染 青光眼 白内障 视网膜病变 糖尿病肾病 低蛋白水肿 尿毒症肾性高血压 贫血 酸中毒 骨质疏松 糖尿病神经病变 中枢神经 周围神经 周围大血管硬化 缺血 阻塞 无痛性心肌缺血 无痛性心肌梗死 冠心病 脑血管病 脑梗塞 脑出血 偏瘫 失语 糖尿病急症 糖尿病酮症酸中毒 糖尿病高血糖高渗性综合征 乳酸性酸中毒 糖尿病低血糖症 感染 痈 结核 治疗顽固 认知与精神障碍 非病理性 病理性 抑郁 焦虑 双向抑郁 神经性膀胱 神经性关节损伤 神经性皮肤病 肢端坏疽截肢 血脂异常 正常人血糖及糖尿病诊断标准 糖尿病诊断标准示意图 空腹血糖受损 IFG IFG IGT 糖耐量减低 IGT 正常糖耐量阶段 糖尿病 DM 空腹血糖mmol l 负荷后2小时血糖mmol l 低血糖 3 3 3 3 OGTT试验 试验原理 当人们吃进糖类食物后血糖会升高 高血糖就会刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 胰岛素使血糖转运到细胞内 大约餐后2小时血糖恢复到7 8mmol L 140mg dl 以下 或空腹水平 试验设计 早餐空腹取血 空腹8 14小时后 取血后于5分钟内服完溶于250 300ml水内的无水葡萄糖75克 如用1分子结晶水葡萄糖 则为82 5克 试验过程中不喝任何饮料 不吸咽 不做剧烈运动 无需卧床从口服第一口糖水时计时 于服糖后30分钟 1小时 2小时及3小时取血 用于诊断可仅取空腹及2小时血 治疗糖尿病达标标准 2004 糖化血红蛋白 HBA1c HbA1c 是评价血糖控制方案的金标准 1糖化血红蛋白每变化1 所对应的平均血糖的变化为30mg dl 糖化血红蛋白每下降1 意味着可以减低糖尿病患者微血管病变25 以上2 HbA1c 正常值3 6 1 中国糖尿病防治指南 2 UKPDS 糖尿病教育 血糖监测 科学饮食 科学运动 合理用药 糖尿病治疗的五驾马车 合理用药口服降糖药物胰岛素 各类口服降糖药物作用部位 使用口服降糖药物治疗的前提 患者必须有较好的分泌胰岛素功能 只是相对不足而已 口服降糖药只起协助自身分泌胰岛素的降糖作用 如果自身分泌胰岛素的功能很差 任何口服降糖药的治疗效果都不会好 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 药理作用 增加组织细胞对胰岛素的敏感性 克服胰岛素与细胞膜胰岛素受体结合障碍或 和结合后细胞内部的活动障碍 使细胞在胰岛素的作用下 启动PPAR 蛋白 使葡萄糖转运蛋白4增多 打开细胞膜葡萄糖通道 使血中葡萄糖进入细胞内 从而减少胰岛素的需要量 使现有的胰岛素 包括自己分泌的和注射的 发挥更大的作用 并减少高胰岛素血症的副作用 双胍类 药理作用 抑制肝糖原异生 脂肪 蛋白质变成葡萄糖 降低肝糖从细胞内输出到血液中 增加组织对胰岛素的敏感性 增加胰岛素介导的葡萄糖利用 增加非胰岛素依赖组织 如脑 血细胞 肾髓质 肠道 皮肤 对葡萄糖的利用 从而使基础血糖降低 基础血糖与餐后血糖叠加的高度也随之降低 间接地降低了餐后血糖 该药对肠细胞摄取葡萄糖有抑制作用 对直接降低餐后血糖有一定作用 该药还有抑制胆固醇的生物合成和贮存 降低血甘油三脂和总胆固醇的作用 葡萄糖苷酶抑制剂 药理作用 抑制碳水化合物的消化酶 即 葡萄糖苷酶 减缓碳水化合物 如粮食 蔬菜 水果 在肠道消化成葡萄糖的速度 延长吸收时间 降低餐后血糖 该药不被吸收 只在肠道发挥作用 促胰岛素分泌剂 兴奋B细胞分泌胰岛素 改善胰岛素分泌不足 目前的降糖药物 1 胰岛素及其类似物 短效 速效 预混 中效 长效系列 2 双胍类 二甲双胍 3 磺脲类 格列美脲 格列齐特 格列吡嗪等 4 非磺脲类促泌剂 诺和龙 那格列奈 5 胰岛素增敏剂 吡咯列酮 6 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 7 GLP 1类似物 利拉鲁肽 艾塞那肽 8 DPP 4抑制剂 西格列汀 9 钠 葡萄糖协同转运蛋白受体 2 SGLT 2 抑制剂 达格列净 新型降糖药物在中国上市 GLP 1受体激动剂 利拉鲁肽 艾塞那肽 均为注射剂 DPP VI抑制剂 西格列汀 沙格列汀利格列汀 阿格列汀 维格列汀 均为口服剂 钠 葡萄糖协同转运蛋白受体 2 SGLT 2 抑制剂 达格列净 合理用药 口服降糖药物 胰岛素 糖尿病胰岛素治疗Insulintherapyindiabetes 主要内容 胰岛素的发现和制剂发展胰岛素的生物化学和生理学胰岛素治疗的适应症胰岛素的制剂种类和给药途径胰岛素的用药方案 实例及不良反应胰岛素给药系统的进展胰岛素类似物糖尿病治疗新方案 治疗前 治疗后 Banting Best1921 胰岛素的发现加拿大Toronto大学 1922 1923年诺贝尔生理学或医学奖授予胰岛素的发明者 上左 FrederickG Banting 1891 1941 上右 JamesB Collip 1892 1965 下左 CharlesHBest 1899 1978 下右 J J R Macleod 1876 1935 胰岛素制剂发展的里程碑 动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物 1900 2000 发现胰岛素 基因重组人胰岛素 b 细胞替代治疗 促进b 细胞再生 拯救1型糖尿病患者生命的治疗 无限制供应 消除糖尿病晚期并发症 改善血糖控制 类似物 糖尿病治疗领域的里程碑 胰岛素的结构 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链 21氨基酸 B链 30氨基酸酸性 等电点为5 3不同物种的胰岛素 氨基酸序列组成不同 不同物种胰岛素结构的差别 GLy IIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S S S A链 B链 胰岛素的分泌 通过细胞胞泌作用 释放入血液基础分泌量 24U 进餐刺激 24UCa2 增加微管微丝活动 加速 细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导 胰岛素的分泌时相 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后下降第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 位于刺激后30分钟左右 时间 分钟 血浆胰岛素 U L 0 20 40 60 80 100 0 30 60 90 第一时相 第二时相 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 葡萄糖 WardWKetal DiabetesCare1984 7 491 502 正常人 2型糖尿病人 20g葡萄糖 300306090120 2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相缺失 胰岛素第一时相快速释放的意义 维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出 抑制脂肪分解一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷 导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高 胰岛素的代谢与分解 结合胰岛素不与血浆蛋白结合 但与胰岛素抗体结合 这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期4 5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40 被摄取并被代谢分解肝脏 肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6 3 2 胰岛素的生物学效应 胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进葡萄糖氧化 降低血糖氨基酸 脂肪酸 K Mg 进入细胞肝和肌糖原合成 脂肪合成 蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生 1型糖尿病一旦确诊 应立即给予终身替代治疗 蜜月期和LADA 2型糖尿病口服降糖药原发性失效或继发性失效急性代谢并发症 DKA NKHS LA 严重的微血管并发症各种应激反应 严重感染 外伤 大中型手术前后 妊娠和分娩 急性心肌梗死 脑中风等合并需要糖皮质激素治疗的各种疾病合并肝肾功能不全和严重的慢性消耗性疾病 如结核病等 妊娠糖尿病其它特殊类型的糖尿病胰腺切除 MODY MDM Cushing s综合征等 胰岛素治疗的适应症 胰岛素治疗的原则 早用 2型糖尿病用促胰岛素分泌剂 如磺脲类药 每日用到3片血糖未能达标者应当改用胰岛素 以前每日用到6片未达标者方用胰岛素 现在认为太晚了 少用 为了尽可能避免高胰岛素血症 在没有口服降糖药禁忌的情况下 用非促胰岛素分泌剂 如噻唑烷二酮类药 双胍类药 葡萄糖苷酶抑制剂 将血糖降到一定程度 再用胰岛素控制剩余部分 其剂量可以减少 符合生理状态 正常人的生理状态是一天中胰岛素的分泌有一定的基础量 三餐后出现三次血糖高峰 必然胰岛素的分泌也出现三次高峰 用胰岛素的治疗应尽可能模拟这两种生理现象 所以大部分人每三餐前均需注射短效胰岛素以控制餐后血餐 睡前加用中效胰岛素 或晚餐前加用长效胰岛素 以提高夜间胰岛素基础水平 控制夜间及凌晨高血糖 有些人还需早餐前加用中效胰岛素 或长效胰岛素 以提高白天胰岛素的基础水平 细胞功能衰竭 细胞功能 AdaptedfromUKPDS16 Diabetes1995 44 1249 1258 0 20 40 60 80 100 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 诊断后年数 UKPDS 药用胰岛素的种类 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素胰岛素类似物 常用胰岛素制剂及药代动力学 皮下注射的作用时间 存在个体差异 胰岛素给药方法 皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵其它研究中的给药方式 肺吸入 粘膜吸收 口服等 注射部位 皮下 腹部 吸收最快上臂大腿臀部 吸收最慢 注意经常更换注射部位 胰岛素强化治疗每日三餐前半小时皮下注射短效胰岛素 睡前加中效胰岛素持续性皮下胰岛素输注 CSII 胰岛素泵 严密血糖监测 使血糖控制达到正常或接近正常水平胰岛素常规治疗每日早晚餐前两次注射中效与短效胰岛素的混合制剂每日总剂量 早餐前2 3 70 30 晚餐前1 3 50 50 缺点是强迫患者执行严格的作息时间表 微血管并发症较高胰岛素与口服降糖药联合适用于所谓的 脆性型 患者或胰岛素抗药性可选用二甲双胍或a 葡萄糖苷酶抑制剂 1型糖尿病胰岛素治疗方案 2型糖尿病胰岛素治疗方案 口服降糖药 睡前注射一次NPH早 晚餐前注射预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素 睡前NPH三餐前注射短效胰岛素 am和睡前NPH多次胰岛素注射 口服降糖药胰岛素泵 西欧国家胰岛素注射方案变化趋势 13 10 8 9 58 50 47 38 14 16 17 22 14 20 21 24 2 4 5 6 3 2 1994 1997 2000 2002 One Tow Three Four Five Six Source RoperStarch2002 睡前中效胰岛素治疗的合理性 减少夜间肝糖异生 降低空腹血糖中效胰岛素的高峰作用时间在睡前 10pm 用药后的8小时 正好抵消在6am 9am之间逐渐增加的胰岛素抵抗 黎明现象 最低的血糖水平常出现在病人醒来时 7am 易于自我监测血糖 避免出现低血糖依从性好 操作简单 方便 无需住院较少出现高胰岛素血症 体重增加 低血糖反应 睡前中效胰岛素治疗的建议 继续使用原有口服降糖药物晚10点后注射一次中效胰岛素初始剂量为0 2IU kg监测空腹血糖3日后调整剂量 每次调整量在2 4IU空腹血糖控制在4 4 6 0mmol L 个体化 睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况 CusiK etal DiabetesCare18 843 1995 睡前一次注射转换至多次注射方案 外源胰岛素用量接近生理剂量时改成多次注射方案停用口服降糖药 改为全部胰岛素治疗完全胰岛素治疗后 日剂量需求大 IR状态 时 再联合使用口服药如增敏剂 a 糖苷酶抑制剂 此时胰岛素剂量应酌情减少 每天二次注射预混胰岛素 给药方案早晚餐前注射预混胰岛素或自己混合短效 中效胰岛素N对R的比例为70 30或50 50早 晚餐前的剂量分配大致在1 1 2 1之间优点简单 方便注意事项早餐后2h血糖满意时 11Am左右可能发生低血糖午餐后2h血糖控制可能不理想 可考虑加用口服降糖药 如a 葡萄糖苷酶抑制剂或格列奈类晚餐前NPH用量过大 可导致0 3am低血糖晚餐前NPH用量不足 可导致FPG控制不满意 4 00 25 50 75 16 00 20 00 24 00 4 00 Breakfast Lunch Dinner PlasmaInsulin U ml 基础 餐前强化胰岛素治疗的理想模式 8 00 12 00 8 00 Time Basal 每天四次注射胰岛素方案 早餐前多中餐前少晚餐前中睡前较多R25 30 R15 20 R20 25 N20 30 目前临床上常用的胰岛素强化治疗方案符合大部分胰岛素替代治疗的需要 胰岛素泵治疗方案 持续皮下胰岛素输注是强化胰岛素治疗的方案之一模拟内源性胰岛素分泌节律 但又不同于生理性胰岛素分泌规律 故仍有高胰岛素血症和体重增加分为基础量 basal 和餐前量 bolus 基础量占总量的40 50 左右超短效胰岛素类似物是理想的制剂多用于1型糖尿病患者 也适用于其它方案无法达到满意血糖控制的2型糖尿病患者费用昂贵 需严格培训 胰岛素强化治疗方案举例一般原则 初始剂量的确定按病情轻重估计 全胰切除患者需要40 50U 日多数患者可从18 24U 日开始国外主张1型糖尿病 初始剂量按0 5 0 8U Kg体重 日2型糖尿病 初始剂量按0 3 0 8U Kg体重 日剂量分配早餐前多 中餐前少 晚餐前中 睡前较多如 20U 日 三餐前R6U 4U 5U 睡前N5U 剂量调整初始剂量应先固定3 4天后 再根据血糖监测结果酌情进行调整先快后慢 每次上调量一般不超过10U 日血糖监测主要包括空腹和三餐后2小时 还应间断监测夜间 3am 血糖注意空腹血糖控制不良的原因夜间胰岛素不足Somogyi效应黎明现象判定方法 对比3am与7am的血糖变化 胰岛素强化治疗方案举例一般原则 胰岛素强化治疗方案举例具体实例 女 53岁 2型糖尿病史15年 身高154cm 体重53kg 空腹和餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30U以下空腹和餐后血浆C肽提示胰岛b细胞功能良好因感染 手术 外伤 妊娠等原因用胰岛素治疗者 上述应激因素已消除 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后 考虑改为口服降糖药治疗的指征 胰岛素治疗的不良反应 低血糖反应体重增加 肥胖2型糖尿病患者更应重视水肿 4 6周 眼屈光不正皮下脂肪萎缩或增生过敏反应胰岛素抗药性 注射部位的反应 动物胰岛素注射后多见 胰岛素注射笔的优点 简单 安全 有效对于某些类型的患者特别方便 繁忙 生活方式不规律手抖视力欠佳者需要多次注射频繁旅行者规格齐全的 笔芯 提供了使用的灵活性可一次注射较大剂量的胰岛素为患者提供了舒服的注射方式笔样设计帮助患者克服对注射器的恐惧剂量准确 血糖控制良好 低血糖发生减少 胰岛素泵 持续性皮下胰岛素输注 CSII 可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前追加剂量人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置 通过植入的葡萄糖感受器随时监测血糖变化 再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素 人胰岛素类似物 速效胰岛素类似物赖脯胰岛素 InsulinLispro 商品名为速秀霖 Prandilin 优泌乐 Humalog 门冬氨酸胰岛素 InsulinAspart 商品名为诺和锐 Novolog 长效胰岛素类似物甘精胰岛素 InsulinGlargine 商品名为长秀霖 Basalin 来得时 Lantus InsulinDetemir 商品名为诺和平 正规人胰岛素应用的局限性 起效慢及作用时间长 低血糖危险增加 餐后高血糖 注射时间不方便 长期加餐 体重 不加餐 生活受限 吸收较慢 低血糖 影响胰岛素治疗的主要问题 DCCT证实在不增加低血糖风险的情况下 对血糖进行良好控制是非常困难的有30 以上的1型糖尿病患者曾经历过需要他人帮助的严重夜间低血糖 DCCTResearchGroup Diabetes1997 46 271 286 Wardetal NZMedJ1990 103 339 341 同时达标 甘精胰岛素低血糖危险更少 Ref Yki JarvinenH etc Diabetes2003 52 Suppl1 A149Abstract642 P 相同的低血糖危险 甘精胰岛素血糖控制得更好 Ref Yki JarvinenH etc Diabetes2003 52 Suppl1 A149Abstract642 P 速效胰岛素类似物 目前药用的正规胰岛素均为含锌的六聚体 吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位 B28是脯氨酸 使用基因重组技术 将该位置氨基酸进行替换替换后使其表现出单体胰岛素的特性 与锌离子的亲和力较低 吸收快 代谢快 故起效快 作用时间短 Insulinglargine Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Tyr Val Ser Gly Phe 1 5 1 5 10 15 20 S S 20 15 10 Leu Gly Ile Val Glu Gln Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Glu Asn Tyr Cys Phe Val Asn Gln His Leu Cys His Leu Glu Ala Leu Cys S S S S Phe 25 30 Tyr Thr Pro Lys Thr a 链 b 链 Arg Arg 3 3 胰岛素类似物 3 常规人胰岛素 迅速解离 胰岛素类似物Aspart Lispro 峰值时间 80 120分 峰值时间 40 50分 毛细血管壁 皮下组织 速效胰岛素类似物的优点 可获得较低的餐后1小时和2小时血糖 更好的降低HbA1c的效果低血糖发生较少达峰和作用时间变异度小餐前即刻注射 依从性