药物化学人卫版第九章 抗结核药物

第二节 抗结核药物 Tuberculostatics,2,分类-来源,合成抗结核药 异烟肼 对氨基水杨酸 乙胺丁醇抗结核抗生素,3,抗结核抗生素,氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素利福霉素环丝氨酸紫霉素卷曲（卷须）霉素,4,1.异烟肼isoniazid的发现,氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼,1952年研究的重点为合成具有NHCHS基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲由于对肝脏有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲,出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物,这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。,一、合成抗结核药物,5,2.异烟肼的衍生物,异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无。R1氢取代时有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙，其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能 。,异烟腙,葡烟腙,丙酮酸异烟腙钙,6,3.对氨基水杨酸的发现,对氨基水杨酸,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从代谢拮抗原理出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨酸para-aminosalicylic acid,临床上应用其钠盐。,其作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。,帕司烟肼,7,对氨基水杨酸与isoniazid共服时，能减少异烟肼乙酰化，即对氨基水杨酸作为乙酰化的底物，增加isoniazid在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患者，对氨基水杨酸的这种作用显得有实用价值。对氨基水杨酸的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。对氨基水杨酸主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与isoniazid制成复合物，为帕司烟肼（pasiniazid）。,对氨基水杨酸,帕司烟肼,8,4.盐酸乙胺丁醇的发现ethambutol hydrochloride,盐酸乙胺丁醇是运用随机筛选方法得到的，含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，是左旋体的200-500倍，药用右旋体。其抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazid、链霉素合用。,9,异烟肼Isoniazid,二、合成抗结核药物典型药物,雷米封（Rimifon）,10,1、结构和化学名,4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide,11,2、作用机制,Isoniazid被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物。,异烟酸代替烟酸被结合到NAD烟酰胺腺嘌呤二核苷酸中，受到欺骗的NAD则不能催化正常的氧化还原反应。,12,作用机制,通过阻断去饱和酶的作用，Isoniazid抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和C26不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，使细菌的耐酸性丧失 。说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性,13,3、理化性质,（1）与金属离子络合（2）稳定性（3）碱性液中分解（4）还原性,14,（1）与金属离子络合,与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；pH7.5时，成两分子螯合物,微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，配制时，应避免与金属器皿接触,15,（2）稳定性,本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，毒性增大，变质后不可药用,16,（3）碱性液中分解,碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解,异烟酸盐 异烟酰胺 二异烟酰双肼,17,（）还原性,含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸，放出氮气 与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银,18,4、吸收,口服迅速被吸收应空腹使用 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收， 例如氢氧化铝凝胶包括病灶在内的各种组织均能很好吸收,19,5、Isoniazid的合成,20,三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）,链霉素（streptomycin）,卡那霉素（kanamycin）,利福霉素（rifamycins）,卷曲霉素（capreomycin）,紫霉素（viomycin）,环丝氨酸（cycloserin）,21,典型药物,利福平rifampin,又名甲哌利福霉素,22,、结构和化学名,8-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基 利福霉素8-4-Methyl-1-piperazinyl) iminomethyl rifamycin,23,、来源,由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsA、B、C、D、E等物质碱性，性质不稳定B分离得到纯品 抗菌作用很弱,H,24,利福霉素的基本结构,利福霉素的结构剖析,27个原子的大环内酰胺,25,结构改造-利福霉素SV,经氧化、水解、还原得利福霉素SV,H,26,半合成-Rifampin,SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙半合成抗生素 抗结核活性比Rifamycins高32倍 细菌的耐药性出现较快,27,利福平衍生物,利福定（Rifandin）和利福喷丁（Rifapentine）,28,、理化性质,1、性状2、还原性3、酸性分解,29,（1）性状,鲜红或暗红色结晶性粉末两种晶型 1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高,30,（2）还原性,1，4-萘二酚结构 在碱性条件下易氧化成醌,31,（3）酸性分解,醛缩氨基哌嗪 在强酸中易分解酸度应在pH46.5范围内,32,、作用机理,抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶（DDRP） 对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 对G+和G-的DDRP 有较强的抑制作用DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断,33,与酶的结合,DDRP酶含有两个锌原子 C5和C6上氧原子与锌原子螯合萘核-键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键结合导致对RNA合成的抑制,34,、构效关系研究,(1)6，5，17和19位应存在自由羟基(2)这些基团在一个平面上，对与DDRP结合有十分重要的作用(3)C-17和C-19乙酰物无活性,35,构效关系研究,(4)大环的双键被还原后，活性降低(5)将大环打开失去抗菌活性(6)在