抗慢性心功能不全药已打印药理学

抗慢性心功能不全药,慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）,多种病因引起的心脏疾病的终末阶段。由于心脏泵血功能低下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,病因,各种原因引起的心脏负荷加重和心肌病变都可导致慢性心功能不全。,影响心功能的几种因素：,1. 收缩性 收缩性由兴奋收缩偶联决定，关键物质是钙。心肌细胞内钙增多，收缩性增强，相反则减弱。 收缩性反映在收缩时心肌的张力和肌纤维缩短的速率上。 心功能不全时，心肌的收缩性下降。,影响心功能的几种因素：,2. 心率 每分输出量是每搏输出量与心率的乘积。 心率加快在一定范围内能增加每分输出量，但超过一定限度，如超过120次/分，反而使每分输出量减少。 心功能不全时，心率是加快的。,影响心功能的几种因素：,3. 前负荷 肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌纤维处于被拉长的状态，在一定的初长度下进入收缩。 心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的侧压力。 心功能不全时，前负荷增加。,4. 后负荷 是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或阻力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。 对心室肌而言，后负荷是主动脉压或全身血管阻力。 心功能不全时，后负荷常有所增加。,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,治疗CHF药物的分类,作用于血管紧张素系统的药物血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等血管紧张素受体阻断药 氯沙坦、缬沙坦等强心苷类 地高辛等利尿药 噻嗪类受体阻断药 美托洛尔等血管扩张药 硝普钠等,治疗CHF药物的分类,其他治疗CHF药 受体激动药：多巴酚丁胺 多巴胺类：异波帕明 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平,强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,甾核Steroid,不饱和内酯环Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元aglycone(正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花苷丙 多个 2040 5 少 极少 90100 33h毒毛花苷K 多个 25 5 少 0 90100 1219h,强心苷,体内过程,【Effect and Mechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用,地高辛（digoxin）, Positive inotropic action: 心肌收缩敏捷而有力表现：（1）心肌缩短速度，使收缩期，舒张期 。（2）心肌收缩最大张力，张力上升速度（3）CHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数。特点：（1）直接心肌收缩性； （2）对正常及CHF心脏均有作用； （3）CHF心脏CO，不正常心脏CO。,1.对心脏的作用,心室功能曲线,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换Cell内Na+短暂 C内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 C内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,1.对心脏的作用, Negative chronotropic action：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量 CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量 直接抑制窦房结意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO; 心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,1.对心脏的作用,CHF心脏耗氧量：正常心脏耗氧 影响心肌氧耗量的主要因素： 心室壁肌张力(或心室容积) 心肌收缩力 心率 心室容积变化最重要。,1.对心脏的作用,CHF心脏耗氧量：正常心脏耗氧 （1）对CHF心脏收缩力耗氧量; （2）CO心室内残余血量心室容积 室壁张力耗氧量; （3）负性频率耗氧量总耗氧量；,对心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,1.对心脏的作用,与增加迷走神经活性有关,【临床应用】,一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加COCO缓解CHF时A供血不足症状CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状（2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭 窄，心包积液） 几乎无效。,【临床应用】,强心苷,二、心律失常： 1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),强心苷,【临床应用】,房扑,不良反应与注意事项,强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量的60，容易引起中毒，发生率高达20。,不良反应与注意事项,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,【中毒预防措施】,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制药卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等 二、血管紧张素受体拮抗药 氯沙坦、缬沙坦等三、醛固酮受体拮抗药 螺内酯,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,抗CHF的作用机制抑制AngI转化酶的活性：AngII生成降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室 壁张力，肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用2、ACEI AngII 原癌基因c-fos, c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖,二、AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非 ACE 途径(食糜酶)产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）, 伊白沙坦（irbesartan）,第三节减轻心脏负荷药一、利尿药(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （促钠，血管 内Ca2+）2. Clinical uses：轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,二、血管扩张药,特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,二、血管扩张药,【抗CHF机制】扩张V回心血量心脏前负荷肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。,非强心苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨力农(amrinone) 、米力农(milrinone),-受体阻滞剂,【Effect and Mechanism】拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS）上调受体，抗心律失常 卡维地洛兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,Clinical Uses:用于心功能-级的患者，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。,-受体阻滞剂,心力衰竭治疗建议概要（2002） 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗心功能级：控制危险因素；AC