人卫版药理利尿药

利 尿 药,第十三章,Diuretics,学习要求,掌握内容： 1. 呋噻米、氢氯噻嗪、螺内酯及甘露醇的药理作用、适应证、禁忌证及主要不良反应。 2. 螺内酯及氨苯蝶啶的临床应用及不良反应特点。熟悉内容： 袢利尿药、噻嗪类利尿药、保钾利尿药和渗透性利尿药（脱水药）的作用机制，各类代表药的体内过程。了解内容： 1. 利尿药的概念及分类、脱水药的概念。 2. 碳酸酐酶抑制药的药理作用、适应证。,概 述利尿药的含义 是一类选择性作用于肾脏，通过抑制肾小管对电解质的重吸收，并进而减少水的重吸收，增加水和电解质的排泄，使排尿量增多，以消除水肿和某些非水肿性疾病的药物。,第一节 肾脏泌尿生理及利尿药的作用部位（利尿药作用的生理学基础）,6570% Na+被重吸收,3035% Na+被重吸收,510%Na+被重吸收,K+,肾皮质肾髓质,肾皮质肾髓质,K+,尿的生成是通过三个环节实现的,第一环节：肾小球的滤过。 第二环节：肾小管和集合管的重吸收。 第三环节：肾小管和集合管的分泌。,（一）肾小球的滤过,血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其它成分均被肾小球滤过而生成原尿量（约180L/d) 。正常成年人每日终尿量12L，约99%的原尿在肾小管被重吸收。称为“球管平衡机制”正常成年人肾小球滤过率:125ml/min。,不同物质通过肾小球滤过膜的能力,（二）肾小管的重吸收,1. 近曲小管： 原尿约6070%Na+在此段被重吸收；约90%的NaHCO3和40% NaCl，以及60%的水在此段被重吸收。 Na+在近曲小管被重吸收的过程 （1）近曲小管管壁细胞基底侧膜上有大量的Na+泵， Na+泵水解ATP释放能量，将胞内的Na+泵出至组织间液。使管壁细胞与小管液之间形成Na+的电化学梯度。 （2）小管液Na+以电化学梯度为动力，进入肾小管上皮细胞。 主要以 H+Na+ 交换方式转运 Na+ Cl-同向转运 （3）随着Na+被重吸收，组织间液Na+浓度升高，渗透压升高，水随之被重吸收。,肾小管上皮细胞 H+ 的来源 碳酸酐酶（AC） H2O+CO2 H2CO3 H+ + H CO3-,Na+ X-,X:氯离子、 葡萄糖、 氨基酸,乙酰唑胺 碳酸酐酶（AC） H+生成减少 管腔上皮细胞膜H+Na+交换 Na +重吸收,2. 髓袢：,（1）髓袢降支细段： 此段，只重吸收水。 由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动，通过水通道蛋白被重吸收。 目前无利尿药影响该过程。,（2）髓袢升支粗段： 原尿中约35%的Na+在此段被重吸收。 此段对水的通透性很低，水不被重吸收。 此段管壁细胞基底侧膜上有大量的Na+泵， Na+泵水解ATP释放能量，将胞内的Na+泵出至组织间液。使管壁细胞与小管液之间形成Na+的电化学梯度。, 以电化学梯度为动力，管腔液中NaCl的再吸收依赖管腔膜Na+- K+-2Cl-共同转运入组织间隙。 K+返回管腔，造成管腔内外正负电压差，管腔内Na+、Ca2+、Mg2+以电压差为动力，重吸收入组织间隙。,Na+ 、 Ca2+、Mg2+, 此段离子被大量重吸收入组织间隙，管腔液形成了几无溶质的低渗净水，称为“肾脏对尿液的稀释功能”，髓质则成高渗状态，当管腔液流经集合管时，靠管腔内外的渗透压差，水分被大量重吸收，称为“肾脏对尿液的浓缩功能”。使形成的原尿的99%被重吸收后，形成的终尿仅有12L。,用冰点降低法观测到肾脏从皮质到髓质渗透压逐渐升高,且髓质越厚渗透压越高,对尿液的浓缩能力越强.例如,沙鼠可产生20倍的浓缩尿,而人可产生45 倍的浓缩尿.,该段原尿中约9%的Na+重吸收方式： Na+-K+交换 Na+-Cl-同向转运 H+ - Na+交换,3. 远曲小管和集合管：,第二节 利尿药的分类及常用利尿药,（影响电解质转运的 利尿药的分类）,6570% Na+被重吸收,3035% Na+被重吸收,510%Na+被重吸收,K+,肾皮质肾髓质,肾皮质肾髓质,K+,利尿药的分类,(一)袢利尿药 高效利尿药,呋噻米（速尿） furosemide,依他尼酸（利尿酸）ethacrynic acid,布美他尼 bumetanide,(二)噻嗪类利尿药 中效利尿药,氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide,(三)保钾利尿药 低效利尿药,螺内酯 antisterone,氨苯蝶啶 triamterene,氯噻嗪 chlorothiazide,碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺 acetazolamide,(四)渗透性利尿药 脱水药,甘露醇 mannitol,山梨醇 sorbitol,高渗葡萄糖 hypertonic glucose solution,一、高效利尿药 （袢利尿药）,常用药物： 呋噻米（呋喃苯胺酸，速尿）； 依他尼酸（利尿酸）； 布美他尼 上述药物化学结构各不相同，但其作用部位、作用机制、不良反应和临床用途基本相似。,利尿作用 作用特点：迅速、强大、短暂 作用部位：髓袢升枝粗段髓质部和皮质部。 作用机理：,抑制髓袢升枝粗段Na+-2Cl- K+共同转运载体（与Cl-共同竞争该载体的Cl-结合部位），使Na+、Cl-重吸收 ，从而影响肾脏的稀释和浓缩功能。,【药理作用】,2.扩张血管（1）扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量。（2）扩张小静脉，降低左心室充盈压，减轻肺水肿。,扩张血管机制可能与促进前列腺素E合成，抑制其分解有关。与利尿无明显关系。,【临床用途】,1.心、肝、肾性严重水肿2.急性肺水肿和脑水肿：治疗急性肺水肿机理： 舒张血管外周阻力心脏负荷利尿血容量回心血量左室舒张末期压,治疗脑水肿机理：由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，而利于脑水肿的消除.,3.急慢性肾功能衰竭4.加速毒物排出5.高血钾症和高血钙症 ：增加钾排出,抑制Ca2+的重吸收,降低血钾和血钙。,【体内过程】,口服（po.）30min显效，12h达峰，维持46h. 静脉注射（iv.）5min显效，30min达峰，维持23h. 与血浆蛋白结合，经近曲小管有机酸转运系统分泌至管腔，从而到达作用部位发挥药效。以原型随尿排出。,【不良反应】,1. 水与电解质紊乱：表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。2. 耳毒性：大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听N有损害的氨基甙类抗生素合用。,3. 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。4. 高尿酸血症：与体内尿酸竞争排泄系统。5. 过敏反应：皮疹、嗜酸性细胞增多，偶有间质性肾炎。偶致骨髓抑制 。,中效利尿药包括如下两类： 噻嗪类：由噻嗪环与磺酰胺基（SO2NH2）组成。原型药物：氢氯噻嗪。 在基本结构的2、3、6 位代入不同基团可得到一系列的衍生物：氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、利钠素、三氯噻嗪、氢苯噻嗪、环戊氯噻嗪、环戊甲噻嗪 ，等。 其它类：无噻嗪环但有磺酰胺基（SO2NH2 ）主要有：氯噻酮、吲达帕胺。,二、中效利尿药 （噻嗪类利尿药）,【药理作用】1.利尿 特点：温和、持久。 靶位：远曲小管近段Na+-Cl-共同转运子运。,氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻）,作用机理：抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收，从而影响肾脏的稀释功能。对浓缩功能无影响。,2.抗利尿作用： 噻嗪类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。 机制：因其排Na、Cl，使血浆渗透压下降，病人渴感减轻而减少饮水量，使尿量减少。,3.降压作用（基础降压药之一）,作用机制： （1）初期用药，主要通过排Na+利尿，使血容量减少、心输出量减少， Bp下降。 （2）用药3-4周后，因利尿排Na+： 血管平滑肌细胞内Na+减少，膜Na+-Ca2+交换减少，导致肌细胞内Ca2+含量减少，血管平滑肌舒张，Bp下降； 胞内Ca2+含量减少，又致血管平滑肌对缩血管物质反应性降低，血管张力减弱，Bp下降； 尚可诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、PGE2等，使血管扩张，Bp下降。,【临床用途】,1.各种轻、中度水肿：首选。 是慢性心功能不全的主要治疗药之一。 对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加 2.高血压病：与其他降压药合用。3.尿崩症：可用于肾性尿崩症和垂体性尿崩症，以及高尿钙伴有肾结石者。,【不良反应】,1.电解质紊乱：低血钾症较多见。2.代谢异常： 血糖升高。抑制胰岛素的分泌，以及组织利用G.S减少血糖，糖尿病患者应慎用。 高脂血症。TG、LDL，HDL，高脂血症患者不宜使用。 高尿酸血症。竞争性抑制尿酸排出，痛风患者慎用。,3.偶见过敏反应：皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。,简述噻嗪类利尿药的降压机制,（1）初期用药，主要通过排钠利尿，使血容量减少、心输出量减少而降压（2）用药3-4周后，因利尿排钠， 血管平滑肌细胞内Na+减少，经Na+-Ca2+交换机制，使肌细胞内Ca2+含量减少，血管平滑肌舒张，Bp下降； 胞内Ca2+含量减少，又致血管平滑肌对缩血管物质反应性降低，血管张力减弱而降压； 尚可诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、PGE2等，使血管扩张，血压下降。,螺内酯 氨苯喋啶作用部位：远曲小管和集合管 远曲小管和集合管 作用机制：醛固酮拮抗药 非醛固酮拮抗药 抑制Na+-K+交换 作用特点：作用弱，起效慢， 维持时间长用 途： 醛固酮增多的顽固性 各种轻度水肿 水肿 ，如肝硬化和 肾病综合症水肿,三、低效利尿药 （保钾利尿药）,螺内酯的不良反应： 1.头痛、困倦、精神紊乱 2.长期应用，可致高血钾症。 3.性激素样作用。,醛固酮,（1）来源：肾上腺皮质球状带（2）作用：促进远曲小管和集合管对Na+的主动重吸收，同时排出 K+(排 K+保 Na+保水),（3）作用机制：,醛固酮诱导蛋白功能：管腔膜Na+通道数量 管基膜上Na+泵活动ATP的生成量醛固酮的调节A、血管紧张素B、血K+和血 Na+浓度： 血 K+浓度或血 Na+浓度肾上腺皮质球状带醛固酮分泌,（一）渗透性利尿药的含义：指能提高血浆渗透压而使组织脱水的药物。（二）特点： i.V后迅速提高血浆渗透压。 易经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸 收，可在肾小管形成高渗透压而具有渗 透利尿作用。 在体内不易被代谢。,（三）药物：包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄 糖等。,四、渗透性利尿药 （脱水药）,甘露醇 (20%的高渗水溶液),【药理作用】,1. 脱水作用：作用强，静注能迅速提高血液渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生脱水作用。 静滴后20min，颅内压显著下降，持续68 h。 口服不吸收，只发挥泻下作用。,2.渗透利尿作用 机理： 脱水作用，可使循环血量和肾小滤过率增加； 尿液高渗,肾小管对水的重吸收减少。 间接抑制Na+-2Cl-K+同向转运系统,使Na+、Cl-等重吸收减少而增加尿量。,【临床应用】1.脑水肿及青光眼：甘露醇是降低颅内压首选药2