结核病

肺结核 Pulmonary tuberculosis曾爱中 感染肝病科重庆医科大学附属第一医院,1,2,老敌人 新面孔: 肺结核耐药性这个全球性问题的迅速发展,3,多重耐药结核(MDR-TB)和广泛耐药性结核(XDR-TB)的重负及其在全球重要的原因肺结核耐药性的发病机理肺结核耐药性的诊断(GeneXpert, Hain SL)治疗的总结,概述 肺结核病概念： *结核病是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病 *结核病可累及全身多个脏器, 肺结核最为常见，占器官结核病总数的 80%90% *传染源： 排菌患者 *抵抗力 ，变态反应 发病 *病理特征：渗出、干酪样坏死、增殖 *临床起病多较缓慢，有低热、消瘦、乏力 *呼吸道症状有咳嗽、咯血,4,流行病学Epidemiology,历史长 人类已与之斗争了数千年流行广 目前全世界共有结核病患者大约2000万威胁大 在全球所有传染性疾病中，结核病是成年 人 的首要死因, 每年全世界就有300万人死于 结核病耐药凶 由于用药不当，结核病的耐药逐年上升， WHO估计全球至少有2/3以上的患者处于 发生多药耐药的危险中, 我国耐药比例高达 28%41%任务重 我国有结核病患者590余万，约占世界结核 病患者的1/4，每年有25万人死于结核病病因明确, 防有措施, 治有办法, 查出必治, 治必彻底,5,病因和发病机理Aetiology and pathogenesis,1、结核分枝杆菌 人型（90%以上）、牛型、 非洲型、鼠型 抗酸性：碱性复红染色（红色） 抵抗盐酸酒精脱色 生长缓慢：需氧，37，1420h一代 (24周 才见明显菌落) 抵抗力强：85 5min，95 1min 5%石碳酸 24h，70%酒精 2min 5%12% 来苏212h 阴湿处生存5个月，干燥痰中68月 紫外线 效果好 痰吐在纸上燃烧最简单,6,菌体结构复杂 脂质：占细胞壁60%，其中蜡质占总量 50%，与抗酸着色、肉芽肿形成、 结核组织坏死，干酪液化，空洞发 生，结核菌在巨噬细胞内成活有关 蛋白质：占菌体干重的50% 结核蛋白皮肤变态反应 脂多糖：血清反应等免疫反应有关,7,感染： 结核杆菌 呼吸道 吸入 带菌飞沫 消化道 饮入 未消毒牛奶 发病： 结核菌数量 机体特异性 保护性免疫 毒力 免疫力 型变态反应 结核病的发生、发展、转归,2、感染途径和人体反应性,8,三 、Koch 现象初感染：未感染过的豚鼠 一次一定量TB菌 1014d后局部红肿、溃烂，经久不愈 肺门LN肿大 全身播散而死亡 无DTH 无CMI再感染：36W 前少量TB菌感染、结素反应转阳豚鼠，注入 等量TB菌，23d 后局部反应剧烈(DTH)、表浅溃疡 但很快愈合(CMI)， 无肺门LN肿大、全身播散，亦无死亡 有DTH 有CMI 机体对结核菌 不同反应的现象,再感染初感染,Koch 现象 机体对结核菌再感染与初感染的 不同反应现象 表现在人身上 : 原发型 初感染 原发性结核 急性血播型 亚急性血播型 再感染 继发性结核 肺内型 胸膜型 肺外结核,10,结核菌感染与肺结核的临床类型一、原发型肺结核(型)原发综合征(Primary complex)肺部原发病灶 + 淋巴管炎 + 局部淋巴结炎 儿童多发生于 边远山区、农村成人现已少见（卡介苗接种等因素）,11,二、血行播散型（粟粒型）肺结核急性粟粒型肺结核： 一次性 较大菌量播散 中毒症状重 X 线：三均一粟粒病灶亚急性粟粒型肺结核： 分批、少量菌播散 中毒症状不明显 X 线：三不均一粟粒病灶,12,13,三、继发型肺结核(型) 原因：初染后体内潜伏病灶中TB菌 好发于上叶尖后段或下叶背段 呈慢性（但也有急性）起病和经过 成人结核最常见的类型 1、浸润性肺结核 渗出 模糊絮状阴影以 为主 细胞浸润 增殖性结节影 多位于肺尖和锁骨上下， X线呈小片或斑点状阴影,14,2、空洞性肺结核 虫蚀样空洞，薄壁空洞，张力性空洞，干酪溶解空洞，净化空洞3、结核球 直径24cm，周围80%以上有卫星灶4、干酪性肺炎 大量结核菌感染，机体抵抗力和体质衰弱 干酪性坏死 干酪性肺炎,15,16,5、 慢性纤维空洞型肺结核 年以上 收缩表现 严重：毁损肺 传染源 厚壁空洞 咯血 反复感染 治疗不及时 免疫力低下 结核反复发生的结果 治疗不彻底,17,18,四、结核性胸膜炎五、肺外结核 骨关节结核，肾结核，肠结核六、菌阴肺结核 三次痰涂片和一次培养阴性的肺结核,19,临床表现 Clinic features 1、起病缓，病程长 、症状 Symptoms 典型症状 (1)全身症状：毒性消耗症状(午后低热、盗 汗)，食欲下降，消瘦，面颊潮红，妇女月经不调 (2)呼吸道局部症状： 咳嗽、咳痰 咯血： 1/31/2、痰血 大咯血 胸痛：波及胸膜时 气促：病灶广泛时和大量胸水者,20,、体征 Physical signs早期：不明显病灶位于好发部位 上叶尖后段 前：锁骨上下 下叶背段 咳嗽后 湿罗音且范围较大时 后：肩胛间区 后期： 慢纤洞 肺收缩体征哮鸣音：支气管结核胸腔积液体征：胸膜炎胸腔积液结核性风湿症：结节性红斑或环形红斑,21,实验室检查 Laboratory findings 一、影像学检查 ：X线片、CT 四大特点 ：典型可影像学诊断、双肺上野多见，尤其上叶尖后段、下叶背段、存在时间长、新旧病灶混合存在 渗出浸润病灶 纤维硬结、钙化灶 变质坏死灶： 干酪性坏死灶 空洞、容易出现空洞和播散,22,实验室检查 Laboratory findings二、痰结核菌检查()直接涂片法 简单、快捷，但敏感性低()集菌法 敏感性高，但相对复杂()培养法 敏感性高，可作药敏及菌型鉴定 但需时长（48W） BACTEC（ 快培法）：5 7d获结果 但费用高,有假阳性（4）药敏测定（5）其他 PCR，核酸探针测DNA片段,23,三、纤支镜检查 非常规检查 痰菌（） 但又不能除外TB时 线不典型四、组织活检： 淋巴结活检 干酪性坏死 肺切除或穿剌标本 结核结节五、诊断性试疗 线较典型 痰菌（） 抗结核试疗 抗感染治疗无效,24,六、免疫学诊断 、结核菌素试验：PPD皮试，硬结直径大小 阳性： 5mm 有或曾有TB感染 免疫力 卡介苗接种 阴性： 5mm 除外引起假阴性因素 可除外TB感染 周后复试仍阴性,25,弱 中阳: 意义不大(5 19mm)强阳性: 提示结核活动，高度支持结核病诊断(20mm) 但应结合临床和胸片 岁儿童意义大 有病灶: 化疗 无病灶: 预防性治疗,26,、结核抗体 意义同结核菌素试验 结核抗原 可诊断，但方法不成熟 -干扰素释放试验敏感性70%，特异性高,27,治疗 Treatment一、对因治疗抗感染（化疗）（一）化疗原则 早期 疗效最佳 联合 防止耐药，提高疗效 规律 防止耐药 全程 防止复发，提高治愈率 适量 最佳疗效, 最少副作用,28, 不断繁殖 （胞外）,结核菌生长速度 慢 快, 细胞内菌（酸性抑制）, 偶然繁殖, 休眠菌,异烟肼 链霉素利福平乙胺丁醇,利福平异烟肼,吡嗪酰胺利福平异烟肼,免疫清除,29,为什么要联合？ 结核菌基因自然突变 耐药： RFP 108 中一条 INH 106 EMB 106 S M 105 同时耐 RFP + INH 108+6 = 1014 每克干酪组织中或空洞中菌量109 -1010 单用 容易产生耐药 联用 不容易产生耐药,30,为什么要规律? 保持稳定的血药浓度 防止低浓度诱导耐药为什么要全程？ 全程：至少半年以上 消灭、群菌,31,（二） 、药物 一线药： 异烟肼 INH H 全杀(胞内胞外) 利福平 RFP R 杀 菌 吡嗪酰胺 PZA Z 胞内 半杀 剂 链霉素 SM S 胞外 乙胺丁醇 EMB E 抑菌剂 ( 10 MIC,32,二线药：氨基糖苷类：阿米卡星()、卷曲霉素硫胺类：乙硫异烟胺(1314) 丙硫异烟胺(1321)氟喹诺酮类：莫西沙星，加替沙星 氧氟沙星() 左氟沙星() 利福布丁()：耐菌株中部分对它仍敏感异烟肼对氨基水杨酸盐(力克肺疾)： 耐菌株中，部分对它敏感,(三)、化疗方法1、常规化疗与短程化疗 常规化疗 短程化疗 常用方案 HSE或HSP HR+ 疗 程 1218个月 69个月 根本区别 不含R 含R 对B、C菌弱 对B、C菌强 使用概况 已少用 主张使用,34,、间歇用药、两阶段用药 提高合作性 间歇用药：规律地每周次（间日）用药 依据：“延缓生长”理论 效果：与每日用药疗效一样 两阶段用药： 强化期： 2 3月 每日 3种药以上联用 巩固期: 3个月以后 针对B、菌群 间歇 3种药,35,3、顿服、空服 提高疗效 PAS 例外, 每日3次, 饭后服、督导用药 提高合作性 全程访视督导用药 DOTS（Directly Observed Treatment- Short course chemotherapy）,36,初治：重、急 HRZSE/4HR涂（） 相对较强方案 2HRZS/7H3R3 等肝肾功正常 2HRZE/7HR 不要机械套疗程 依据肝功、肾功能调整方案,37,、复治： 初治失败的患者（正规用药6个月无效） 规则用药满疗程后痰菌又复阳的患者 不规律化疗超过1个月的患者 慢性排菌患者,38,（）初治正规，仅疗程不足复发者 耐药少 可继用原方案 （）初治不正规(不规则、未联合、量不足者） 耐药多 选用敏感药物制定新方案 药敏试验： 时间长 根据 既往用药史：少用或未用者 包括二线药 疗程 ： 痰菌转阴、病灶稳定后继用1.52年,39,Drug-resistant TB,MDR-TB is defined as resistance to isoniazid and rifampin, which are the 2 most effective first-line drugs for TB. In 2006, an international survey found that 20% ofM tuberculosisisolates were MDR.15Extensively drug-resistant TB (XDR-TB), A rare type of MDR-TB, is resistant to isoniazid, rifampin, any fluoroquinolone, and at least one of 3 injectable second-line drugs (ie, amikacin, kanamycin, or capreomycin).XDR-TB resistant to all anti-TB drugs tested has been reported in Italy, Iran, and India,40,41,多重耐药结核,耐药性结核至少对一线抗结核药物中的异烟肼和利福平耐药广泛（MDR-TB的定义），同时对任何一种氟喹诺酮类药物，以及抗结核病治疗中使用的三种注射用的二线药物中的至少一种耐药（XDR-TB,阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素） 极度抗药性结核病全球工作组(发病与死亡周报, 10-2006)全耐药肺结核（TDR-TB),极端耐药结核病(XXDR-TB), 超级广泛耐药结核（super XDR-TB ）(对检测的所有抗结核病药物均有耐药性)- 预兆性意义尚且不明Velayati AA, Chest, 2009Shah S, Emerging Infect Dis, 2011,The WHO calculated that the global population-weighted proportion of MDR-TB was 2.9% in new TB cases, 15.3% in previously treated patients, and 5.3% in all TB cases,42,Pathophysiology,In a person with active pulmonary TB, a single cough can generate 3000 infective droplets, with as few as 10 bacilli needed to initiate infection,43,Most common sites of extrapulmonary disease are as follows,Mediastinal, retroperitoneal, and cervical (scrofula) lymph nodes - The most common site of tuberculous lymphadenitis (scrofula) is in the neck, along the sternocleidomastoid muscle; it is usually unilateral and causes little or no pain; advanced cases of tuberculous lymphadenitis may suppurate and form a draining sinusVertebral bodiesAdrenalsMeningesGI tract,44,45,以往治疗结核病例中MDR-TB的比例,46,这个全球性的问题到底有多大?,在2010年世界范围内有 650 000 例多耐药性肺结核患者 (占1200万流行病例的54% ) WHO. Global TB Control. 2011.仅仅有7%被报道和 1-2%依照WHO的标准被真正治疗不到2%的患者有药敏试验结果广泛耐药性肺结核: 全球 每年25000 例广泛耐药性肺结核,中国这个问题的流行性,全国性的流行性调查: 1990年, 2000年和2010年。2000年：培养阳性的肺结核患者中的7.6% = MDR 2010年：培养阳性的肺结核患者中的5.4% = MDR 多药耐药结核病流行例数由2000年164 000例下降到2010年的78 000例然而， 复治病例的26% 是MDR-TB，并且在各省市的分布不均。关于XDR-TB的有限的数据,47,中国这个问题的流行性,Essential update: CDC reports increased prevalence of resistance to pyrazinamide,Initial resistance to pyrazinamide amongMycobacterium tuberculosiscomplex (MTBC) cases in the U.S. between 1999 and 2009 showed that such resistance increased from 2.0% in 1999 to 3.3% in 2009.1, 2More than a third of multidrug-resistant TB cases (38.0%) were resistant to pyrazinamide,48,Symptoms of skeletal TB may include the following:,Back pain or stiffnessLower-extremity paralysis, in as many as half of patients with undiagnosedPott diseaseTuberculous arthritis, usually involving only 1 joint (most often the hip or knee, followed by the ankle, elbow, wrist, and shoulder),49,Symptoms of genitourinary TB may include the following:,Flank painDysuriaFrequent urinationIn men, a painful scrotal mass, prostatitis, orchitis, orepididymitisIn women, symptoms mimickingpelvic inflammatory disease,50,Multidrug-resistant TB,Never add a single new drug to a failing regimen. Administer at least 3 (preferably 4-5) of the following medications, according to drug susceptibilities:,51,An aminoglycoside: Streptomycin, amikacin, capreomycin, kanamycinA fluoroquinolone: Levofloxacin (best suited over the long term), ciprofloxacin, ofloxacinA thioamide: Ethionamide, prothionamidePyrazinamideEthambutolCycloserineTerizidonePara-aminosalicylic acidRifabutin as a substitute for rifampin,52,3、耐多药（MDR）：同时耐 H、R 两种或以上药物 诊断和治疗均依据药敏实验 一线：SM，EMB，PAS 二线：所有 强化期：45 种药物 巩固期：25 种药物 疗程： 至少 1824个月,药物,（五）考核疗效指标 （）痰菌：连续三次 （）X 线 失败原因： 、未按化疗原则治疗 、原发耐药 、非结核分枝杆菌感染 、免