第十三章代谢和代谢调控总论

第十三章代谢和代谢调控总论 第二篇物质代谢与能量转换 第一节新陈代谢的概念和研究方法 主要内容 介绍物质代谢与能量代谢概念 返回 一 新陈代谢的概念 一 物质代谢的含义新陈代谢 metabolism 是生命最基本的特征之一 指生物与周围环境进行物质交换过程 通过消化吸收 中间代谢和排泄等四个阶段完成中间代谢是外源性物质和内源性物质在生物体进行一系列化学变化的过程 物质在生物细胞进行代谢转变的过程中 必然伴随着能量变化和转移 前者为物质代谢 后者为能量代谢 新陈代谢的概念及内涵 小分子大分子同化作用 合成代谢 需要能量释放能量异化作用 分解代谢 大分子小分子 物质代谢 能量代谢 新陈代谢 二 同化作用与异化作用新陈代谢包括包括同化作用与异化作用同化作用 assimilation 生物不断地从外界环境中摄取营养物质 通过消化吸收和一系列生化反应转变成自身组织成分的过程异化作用 dissimilation 生物将原有的组成成份经过一系列的生化反应 分解为简单成分重新利用或排出体外 即所谓异化作用生物通过同化作用与异化作用过程不断地进行自我更新同化作用与异化作用是生命活动中一对矛盾的统一体 即时对立的又是统一的 通过同化作用 为异化作用提供物质基础 异化作用为同化作同提供充足的能量 三 合成代谢与分解代谢合成代谢是由小分子物质合成胶大分子物质的过程分解代谢是由大分子物质分解成小分子物质的过程合成代谢需要消耗能量 分解代谢伴随着能量的释放从同化作用与异化作用的生化代谢过程来看 同化作用以合成代谢为主 也包含有一定的分解过程 异化作用以分解代谢为主 也包含有一定的合成代谢过程 二 能量代谢在生物体与外界进行物质交换过程中 伴随着能量变化与交换过程 即伴随着能量代谢 物质在合成代谢过程中需要消耗能量 即吸收能量 在分解代谢过程中伴随着能量的释放 为合成代谢和各种机能活动提供能量物质的化学能并不能全部转变成用于作功的能量 有一部分以热能形式散发称为散发热 q 能进行作功的能量称为自由能 F 反应的总能量称为反应热 H 根据能量守恒定理 反应热等于自由能加散发热之和 H F q F H q根据热力学定理 能释放自由能的反应能自发进行 吸收自由能的反应不能自发进行 必须由外界供给能量生物在代谢过程中能量的代谢是通过ATP的形式进行的 ATP是能量的储存形式与供给形式 二 食物的卡价与呼吸商食物的热价 每克食物在氧化成CO2和水时所释放出来的热量 称为食物的热价物理热价 指食物在体外燃烧时释放的热量生理热价 指在体内氧化时所产生的热量糖与脂肪 物理热价 生理热价蛋白质 物理热价 生理热价因为蛋白质在体内不能被彻底氧化分解 有一部分以尿素的形式由尿中排泄 呼吸商 RQ 指一定时间内 机体的CO2产生量与耗氧量的比值 RQ CO2产生量 耗氧量由于各种食物在体内氧化时的耗氧量 CO2产生量的不同 故各种食物的RQ不同 根据RQ可估计某一段时间内机体氧化各种食物的比例 三种营养物质氧化的几种数据 物质耗氧量产CO2量物理热价生理热价呼吸商 L g L g KJ g KJ g RQ 糖0 830 8317 017 01 00脂肪1 981 4338380 70蛋白质0 950 7623 517 00 80 RQ 1 0 氧化糖 RQ 0 70 氧化脂肪RQ 0 7 1 0 0 85 混合食物饮食 三 基础代谢1 基础代谢 机体在基础状态下的能量代谢称为基础代谢基础状态的条件如下 清晨空腹 即禁食12 14h 前一天应清淡 不要太饱的饮食 以排除食物特殊动力效应的影响 平卧 全身肌肉放松 尽力排除肌肉活动的影响 清醒且情绪安闲 以排除精神紧张的影响 室温20 25 排除环境温度的影响正常人基础代谢每24小时5900 7500KJ 1400 1800千卡 热能重体力劳动者每小时能量的消耗超过200KJ 500千卡 第二节新陈代谢研究方法 近年来科学手段实验技术的发明和改进有力地促进了代谢的研究 代谢研究的关键是分析技术 现已发展到微量超微量甚至单分子的分析 在生物学研究方面 常用的实验技术有超速离心法同位素 放射性核素 示踪法放射免疫测定法气质联用测定法 GC MS 液质联用测定法 LC MS 核磁共振分析法利用正常机体的方法 使用病变动物法给犬注射根皮苷制成试验糖尿病模型 用氨基酸饲养动物 测定尿和血液中糖的含量研究氨基酸的生糖作用用缺乏维生素的食物饲养动物 制成维生素缺乏症试验模型 观察病变情况 再给动物该种维生素 观察症状的改善情况 研究维生素的生物学功能切除器官法脏器关注法组织切片或匀浆法纯酶法或酶抑制剂法致突变法 利用遗传缺陷症研究代谢途径转基因法和基因敲除法 第二节物质代谢的相互联系 一 糖代谢与脂类代谢的相互关系 二 糖代谢与蛋白质代谢的相互联系 三 脂类代谢与蛋白质代谢的相互联系 四 核酸与糖 脂类 蛋白质代谢的联系 糖代谢与脂类代谢的相互联系 糖代谢与蛋白质代谢的相互联系 糖 酮酸氨基酸蛋白质 NH3 蛋白质氨基酸 酮酸糖 生糖氨基酸 脂类代谢与蛋白质代谢的相互联系 脂肪 甘油 磷酸二羟丙酮 脂肪酸 乙酰CoA 氨基酸碳架 氨基酸 蛋白质 蛋白质 氨基酸 酮酸或乙酰CoA 脂肪酸 脂肪 核酸与糖 脂类 蛋白质代谢的联系 核苷酸的一些衍生物具重要生理功能 如CoA NAD NADP cAMP cGMP 核酸是细胞内重要的遗传物质 控制着蛋白质的合成 影响细胞的成分和代谢类型 核酸生物合成需要糖和蛋白质的代谢中间产物参加 而且需要酶和多种蛋白质因子 各类物质代谢都离不开具备高能磷酸键的各种核苷酸 如ATP是能量的储存与供给形式 此外UTP参与多糖的合成 CTP参与磷脂合成 GTP参与蛋白质合成与糖异生作用 脂肪代谢和糖代谢的关系 延胡索酸 琥珀酸 苹果酸 草酰乙酸 3 磷酸甘油 甘油 乙酰CoA 三脂酰甘油 脂肪酸 植物或微生物 胞液 线粒体 PEP 糖的分解代谢和糖异生的关系 糖类脂类氨基酸和核苷酸之间的代谢联系 代谢调节普遍存在于生物界 是生物的重要特征代谢调节的三级水平 细胞水平调节激素水平调节神经水平调节单细胞生物只能进行细胞水平调节主要通过细胞内代谢物浓度的变化 对酶的活性及含量进行调节 这种最原始调节既细胞水平代谢调节 第三节代谢调控总论 高等生物 三级水平代谢调节 细胞水平代谢调节 激素水平代谢调节 神经水平代谢调节 在中枢神经系统的控制下 或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响 或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能 并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节 高等生物在进化过程中 出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官 其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用 一 细胞水平的代谢调节 细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节 细胞内酶呈隔离分布 代谢途径的速度 方向由其中的关键酶 keyenzyme 的活性决定 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的 细胞内酶的隔离分布 多酶体系在细胞内的分布 酶的隔离分布的意义 避免了各种代谢途径互相干扰 快速代谢 迟缓代谢 通过改变酶的活性 通过改变酶的含量 细胞水平上调节的方式 细胞水平上的调节主要有两种方式 酶活力的调节 酶含量的调节 数秒 数分钟 数小时 几天 酶蛋白合成的调节 酶蛋白降解的调节 速度最慢 它的速度决定整个代谢途径的总速度 故又称其为限速酶 催化单向反应 不可逆或非平衡反应 它的活性决定整个代谢途径的方向 这类酶活性除受底物控制外 还受多种代谢物或效应剂的调节 关键酶催化的反应具有以下特点 代谢途径是一系列酶促反应组成的 其速度及方向由其中的关键酶决定 关键酶 一 酶活力的调节 1 反馈调节与变构酶 限速酶一般位于多酶体系的起始反应阶段 糖代谢的关键酶 A B G F J D C H E1 E3 E2 反馈调节代谢产物对催化其生成的酶的调节作用 反馈性抑制作用 负反馈作用 反馈激活作用 正反馈作用 终产物对整个代谢过程的激动作用称为 A B C D F A B G C D E 反馈激活和前馈激活调节 例1 糖代谢途径中丙酮酸积累激活丙酮酸羧化酶例2 乙酰CoA的积累激活PEP羧激酶 经大量研究证明反馈性调节机理主要是通过酶的变构效应来实现的 E 变构调节的概念 小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合 引起酶蛋白分子构象变化 从而改变酶的活性 这种调节称为酶的变构调节或别构调节 关键酶的变构调节 被调节的酶称为变构酶或别构酶使酶发生变构效应的物质 称为变构效应剂 变构激活剂引起酶活性增加的变构效应剂变构抑制剂引起酶活性降低的变构效应剂 变构调节的机制 变构酶 催化亚基 调节亚基 变构效应剂 底物 终产物其他小分子代谢物 变构效应剂 酶的调节亚基 反馈调节中酶活性调节的机制 变构调节的生理意义 代谢终产物反馈抑制反应途径中的酶 使代谢物不致生成过多 2CH3 COCOA CH3 CO CH3 COCOA CH3 COCOA HMGCOA MVA 鲨烯 胆固醇 HMGCOA还原酶 例一 胆固醇对肝脏生成其的合成代谢的限速酶HMGCOA还原酶的反馈性抑制作用 例二 大肠杆菌CTP生物合成的反馈性抑制作用 天冬氨酸 氨基甲酰磷酸 氨基甲酰天冬氨酸 UMP CTPUTPUDP 天冬氨酸氨基甲酰转移酶 ATC酶 ATP可与CTP竞争性的和ATC酶结合解除CTP对ATC酶的抑制作用 例三 大肠杆菌天冬氨酸代谢的反馈调控 天冬氨酸激酶 a 酮丁酸 大肠杆菌天冬氨酸生成赖氨酸 蛋氨酸 苏氨酸和异亮氨酸的反应 是分支连锁反应 除反应起始阶段的反馈调节作用外 分支步骤也存在相互协调的反馈抑制作用 1 协同反馈抑制作用两个或两个以上的产物对同一个起始反应的酶的同时进行反馈调节互相有协调促进作用 反馈作用大于各个产物单独作用之和 2 顺序反馈抑制作用对于一个连续代谢过程 每一步反应生成的中间产物对生成它的酶都有一个反馈抑制作用 从而造成终产物的反馈抑制作用逆向于连续反应的传递2 ATP ADP和AMP的调节作用除了产物的反馈抑制作用外 许多代谢物都可作为变构效应剂 对代谢进行调节 如ATP ADP和AMP可通过作为许多酶的别构效应剂 对代谢进行调节 如ATP通过对糖分解代谢几个关键酶的别构抑制作用和ADP AMP对糖代谢几个关键酶的别构激动作用 来调节糖分解代谢的速率 酶的反馈激 酶的反馈激活 活 3 酶的化学修饰调节 共价修饰调节 化学修饰的概念酶蛋白肽链上某些基团在酶的催化下发生可逆的共价修饰 从而引起酶活性改变 这种调节称为酶的化学修饰化学修饰的主要方式磷酸化 去磷酸乙酰化 脱乙酰甲基化 去甲基腺苷化 脱腺苷SH与 S S 互变 酶的磷酸化与脱磷酸化 化学修饰的特点 进行化学修饰调节的酶有无活性 低活性 与有活性 高活性 两种形式 在两种不同酶的催化下 发生共价修饰 互相转变 催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控 具有放大效应 效率较变构调节高 磷酸化与脱磷酸是最常见的方式同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节 例 例 糖原磷酸化酶的共价修饰 酶级联系统调控示意图 意义 由于酶的共价修饰反应是酶促反应 只要有少量信号分子 如激素 存在 即可通过加速这种酶促反应 而使大量的另一种酶发生化学修饰 从而获得放大效应 这种调节方式快速 效率极高 肾上腺素或胰高血糖素 1 腺苷酸环化酶 无活性 腺苷酸环化酶 活性 2 ATP cAMP R cAMP 3 蛋白激酶 无活性 蛋白激酶 活性 4 磷酸化酶激酶 无活性 磷酸化酶激酶 活性 5 磷酸化酶b 无活性 磷酸化酶a 活性 6 糖原 6 磷酸葡萄糖 1 磷酸葡萄糖 葡萄糖 血液 肾上腺素或胰高血糖素 1 4 5 6 二 酶量的调节1 酶蛋白合成的诱导与阻遏是在转录和翻译水平上调节酶蛋白的合成 最常见的是转录水平上的调节加速酶合成的化合物称为诱导剂 inducer 如底物 激素 药物减少酶合成的化合物称为阻遏剂 repressor 如产物常见的诱导或阻遏方式 底物对酶合成的诱导这种调节普遍存在与生物界 但高等动物体内有激素的调节 这种调节没有在微生物中重要 微生物如大肠杆菌乳糖对催化其代谢的酶的诱导作用动物体内尿素生成的酶受到食物中蛋白含量的增多而诱导其合成增加 鼠饲料中蛋白质由8 增加到70 小鼠肝脏精氨酸酶活性增加2 3倍 产物对酶合成的阻遏代谢反应的产物不仅可以通过变构抑制作用或者反馈抑制作用 抑制关键酶的活性 而且可通过阻遏作用抑制关键酶的合成 抑制自己生成的速度 如胆固醇 通过阻遏肝脏HMGCOA还原酶的合成 抑制肝脏胆固醇的生成 但对小肠粘膜细胞胆固醇的合成起不到抑制作用 激素对酶合成的诱导糖皮质激素通过诱导一些氨基酸分解酶和糖异生作用四种关键酶的合成 促进糖异生作用胰岛素通过诱导糖酵解和脂肪酸合成途径中关键酶的生成 促进糖的分解和脂肪的合成 药物对酶合成的诱导很多药物和毒物可诱导肝脏促进其生物转化的酶的生成 如诱导加单氧酶 混合功能氧化酶 和其它促进其生物转化代谢的酶的生成 促进生物转化代谢 这是产生耐药性的原因 酶的诱导和阻遏操纵子模型 B 有活性阻遏蛋白加诱导剂 A 有活性阻遏蛋白 C 无活性阻遏蛋白 D 无活性阻遏蛋白加辅阻遏剂 乳糖操纵子的负调控 调节基因 操纵基因 乳糖结构基因 P LacZ LacY LacA mRNA 阻遏蛋白 有活性 启动子 O R A 乳糖操纵子的结构 B 乳糖酶的诱导 阻遏蛋白 有活性 2 酶蛋白降解通过改变酶蛋白分子的降解速度 也能调节酶的含量溶酶体 释放蛋白水解酶 降解蛋白质泛素 蛋白酶体 由多种蛋白水解酶 泛素 多种识别蛋白等组成 分子量1000KD 各种不同的识别蛋白识别不同的待降解蛋白质 与细胞增殖有关的一类蛋白激酶调节亚基 细胞周期蛋白 的降解就是通过泛素诱导降解的 泛素诱导细胞周期蛋白的降解在细胞周期的调控中起重要的作用 三 细胞代谢控制在生产实践中的应用 1 通过降低某种终产物的浓度 增加目的产物的生产量 减少苏氨酸 异亮氨酸的生成量可降低两者对起始反应天冬氨酸激酶的协同抑制作用 从而大量增加赖氨酸的产量 通过对棒状杆菌进行诱变处理得到的高丝氨酸脱氢酶缺陷型变种棒状杆菌 不能产生高丝氨酸 苏氨酸和异亮氨酸 只大量生成赖氨酸 2 肌苷酸 IMP 和肌苷的发酵生产 在肌苷酸和肌苷发酵生产过程中 AMP GMP等终产物对IMP生成的关键酶都有协同性抑制作用 使目的产物IMP生成减少通过诱变产生肌苷酸代谢缺陷型变种菌株 失去了IMP代谢转变成AMP GMP的能力 减少了AMP GMP对IMP 肌苷生成的协同抑制作用 极大增加了IMP 肌苷的生产量 2 添加底物的类似物诱导酶的生成有些诱导物并不是酶的底物 却对酶的生成有很强的诱导作用如加入乳糖类似物异丙基硫代 半乳糖苷 IPTG 对大肠杆菌 半乳糖苷酶的诱导作用比乳糖强1000倍 5 溴 4 氯 3 吲哚 半乳糖苷 异丙基硫代 半乳糖苷 二 激素和神经系统的代谢调节 1 激素作用机制 内 外环境改变 激素分类 膜受体激素 胞内受体激素 按激素受体在细胞的部位不同 分为 肽类激素通过cAMP 蛋白激酶调节代谢示意图 内在蛋白质的磷酸化作用 改变细胞的生理过程 细胞膜 细胞膜 甾醇类激素作用原理示意图 2 整体水平上的调节高等生物不仅有内分泌腺 而且有复杂的神经系统 在中枢神经系统的控制下 或者间接通过激素对机体进行综合调节 称为整体水平调节也叫神经体液调节 内外环境的变化 中枢神经系统 下丘脑 激素或促激素释放因子激素或促激素释放抑制因子 脑垂体前叶 促激素 内分泌腺 激素 调节效应 应激 创伤 剧痛 冻伤 缺氧 中毒 感染及剧烈情绪波动等 促肾上腺皮质激素释放激 CRH 促肾上腺皮质激素 ACTH 糖皮质激素 糖异生加快血糖升高脂肪动员加快蛋白质分解加快 第四节代谢抑制剂和抗代谢物一 代谢抑制剂代谢抑制剂是能对代谢的某个反应或者过程发挥抑制作用的物质 代谢抑制作用是通过对酶的抑制来实现的 因此代谢抑制剂实质是酶的抑制剂1 代谢抑制剂在酶的结构 酶的活性中心研究过程中发挥着很重要的作用2 有许多抗生素或者抗肿瘤药物就是代谢 酶的 抑制剂3 酶的抑制剂在新药的寻找和筛选中起着非常重要的作用 一 代谢抑制剂的种类1 作用于细胞壁或者细胞膜的抑制剂 内酰胺类抗生素 青霉素 头孢霉素 主要通过干扰细菌细胞壁粘肽 肽聚糖 胞壁肽 的生成起到抗菌作用强心甙是细胞膜钠 钾ATP酶特异性抑制剂 抑制钾离子 氨基酸和葡萄糖进入细胞内 Na K ATP酶受到抑制时 Na Ca2 交换加强 从而使进入细胞内的Ca2 增多 细胞浆内游离Ca2 的小量增多可触发Ca2 从内浆网释放2 核酸代谢和蛋白质生物合成抑制剂 1 干扰核苷酸合成的药物 2 能影响核酸合成的药物烷化剂如环磷酰胺 噻替哌 马利兰 白消安 氮芥等通过使鸟嘌呤第七位氮烷化 抑制使烃化的鸟嘌呤脱落 留下空隙 使DNA复制时产生缺陷DNA分子抗生素自力霉素 丝裂霉素C 更生霉素 放线菌素D 和光辉霉素 光神霉素 等通过与DNA结合 破坏DNA的结构 影响模板的功能和复制过程 3 蛋白质生物合成的干扰和抑制吲哚霉素抑制色氨酰 tRNA合成酶四环素抑制起始氨基酰 tRNA与原核生物小亚基结合 抗生素抑制蛋白质生物合成的原理 干扰素对病毒的抑制作用干扰素的作用有两个方面 一方面通过诱导eIF2磷酸化而使eIF2失活 抑制病毒蛋白质生物合成起始复合物形成 抑制病毒蛋白质生物合成 另外干扰素诱导病毒RNA降解 对病毒的增殖起到抑制作用白喉毒素对蛋白质生物合成的抑制作用白喉毒素 白喉杆菌分泌的毒素 具有NAD 白喉酰胺ADP 核糖基转移酶的活性 催化将NAD 的ADP 核糖基团转移到真核生物蛋白质合成延伸因子EF 2的白喉酰胺残基上 使EF 2失活 3 蛋白质水解和氨基酸代谢抑制剂羟胺和酰肼类化合物可和氨基酸脱羧酶的辅酶磷酸吡哆醛的醛基 羰基 结合 抑制酶的活性 抑制氨基酸的脱羧基作用 又如 通过抑肽酶对胰蛋白酶的抑制作用治疗胰腺炎4 糖代谢的抑制抑制剂巯基抑制剂如有机汞 有机砷化合物 碘乙酸可抑制巯基酶的活性 如3 磷酸甘油醛脱氢酶 琥珀酸脱氢酶等 氟化物抑制烯醇化酶活性 5 脂类代谢抑制剂巴豆酰辅酶A 苯甲酰辅酶A 丙酰辅酶A都能抑制脂肪酸的氧化羟基柠檬酸通过抑制柠檬酸裂解酶的活性 抑制柠檬酸 丙酮酸循环 减少胞液中乙酰COA浓度 抑制脂肪酸的合成美降脂 洛伐他汀 通过抑制HMGCOA还原酶的活性 减少胆固醇的生物合成 使血浆胆固醇降低20 40 6 电子传递体与氧化磷酸化抑制剂 二 抗代谢物抗代谢物在结构上与天然代谢物相似 进入体内对与正常代谢物拮抗 从而影响正常代谢的进行 如许多抗生素和抗肿瘤药物就是抗代谢物1 维生素类抗代谢物甲氨蝶呤与叶酸结构相似 为叶酸抗代谢物治疗白血病磺胺类药物基本结构对氨基苯磺酰胺与叶酸组成之一对氨基苯甲酸相似 抑制叶酸合成酶活性 使二氢叶酸合成受阻抗凝血药双香豆素在结构上和维生素K相似 起到抗凝血作用 2 氨基酸类似物氮杂丝氨酸 6 重氮 5 氧正亮氨酸等为谷氨酰胺类似物 干扰嘌呤核苷酸从头合成 羟天冬氨酸作为天冬氨酸的类似物与天冬氨酸竞争性的与谷草转氨酶结合 抑制天冬氨酸的转氨基作用 环己基丙氨酸是丙氨酸的类似物 通过竞争性与谷丙转氨酶结合 干扰丙氨酸转氨基作用3 嘌呤 嘧啶类类似物6 巯基嘌呤 6 巯基鸟嘌呤 8 氮杂鸟嘌呤 5 氟尿嘧啶 5 FU 等4 糖代谢物类类似物氟柠檬酸抑制顺乌头酸酶活性 抑制三羧酸循环D 6 磷酸葡萄糖胺竞争性抑制6 磷酸葡萄糖脱氢酶活性抑制磷酸戊糖旁路D 6 磷酸葡萄糖胺抑制6 磷