尿毒症并发恶性肿瘤的危险因素

尿毒症并发恶性肿瘤的危险因素 【摘要】 随着尿毒症患者数量的增加，尿毒症患者合并恶性肿瘤的发生率呈现上升趋势。通过阅读国内外相关文献，发现尿毒症患者有毒素水平高、需肾脏替代治疗、免疫功能障碍等特点，这些均与尿毒症患者肿瘤发生率较高有关。早期认识到尿毒症患者发生肿瘤的风险性大小，及时发现并治疗，提高患者的生存率。 【关键词】 尿毒症； 毒素； 血液透析； 免疫功能障碍； 恶性肿瘤 中图分类号 R692.5 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2015）3-0162-03 The Risk Factors of Uremia and Cancer/LI Xiao-rong./Chinese and Foreign Medical Research，2015，13（3）：162-164 【Abstract】 With increasing numbers of uremic patients being diagnosed，the number of uremic patients and malignant tumors is also rising.This review is to explore the carcinogenic factors.Among the uremic patients，their characteristics were including high levels of toxins，renal replacement therapy，immune dysfunction，via reading related literatures published in homeland and abroad，recent years.These may be contributing to the high incidence of cancers within uremic patients.Understanding of these abnormal may help to estimate the risk for cancers in the early stage，timely detection and treatment，improve patients survival rates. 【Key words】 Uremia； Toxins； Renal replacement therapy； Immune dysfunction； Cancer First-authors address：Civil Aviation General Hospital，Beijing 100123，China doi：10.14033/ki.cfmr.2015.03.086 尿毒症是慢性肾脏病的终末期阶段。近年来，随着血液透析、腹膜透析及肾移植术等肾脏替代治疗方法的发展，尿毒症患者的生存期得到显著延长，与此同时，恶性肿瘤发生率增高成为备受关注的问题之一。国内外学者就终末期肾脏病的致瘤因素进行了研究，现综述如下。 1 尿毒症并发恶性肿瘤流行病学 Matas等1于1975年首次报道了慢性肾功能衰竭患者患恶性肿瘤的危险性比一般人群增加了7倍。之后许多学者也做了相似研究，发现在透析、非透析以及肾移植后的患者恶性病变的发生率均增加，但发生恶性病变的相对危险性各家报道不一。例如Liang等2调查了台湾地区21 817例尿毒症患者，发现其患癌的风险增加了1.64%，其中患泌尿系统肿瘤、肝癌、乳腺癌的几率明显升高，患肺癌、前列腺癌、食道癌的几率下降。Mosconi等3对意大利地区1184例等待肾移植的患者患癌的情况进行了分析统计，发现这群人比一般人群患癌风险增加了2.2%。不同地区患癌率的不同需考虑到其生活方式、饮食结构、年龄构成等因素的影响。进一步研究发现，不同肾脏替代方式患癌率也不同。Stewart等4对28 855例等待接受肾移植的患者统计发现肿瘤风险增加4倍，而进行移植术后免疫缺陷相关性肿瘤患病率从透析时的1.5倍上升到移植术后的5倍，肾移植术后免疫缺陷相关的肿瘤发生率明显升高。国内赵慧萍等5调查结果显示，166例透析患者中，伴发恶性肿瘤者11例，占6.62%，其中血液透析患者9例，发生率为8%，腹膜透析（PD）患者2例，发生率为3.7%。血液透析患癌率要高于腹膜透析。提示除了机体内在因素改变外，仍有外在治疗因素影响肿瘤的发生。 2 尿毒症患者并发病恶性肿瘤的危险因素 Lee等6报道了4582例尿毒症患者，其中有106例发生癌变，最常见的是胃肠道肿瘤，占51%，尿路上皮癌占20%，肺癌占8%。也有学者报道透析患者的恶性肿瘤主要以肾癌、膀胱癌泌尿系统肿瘤及甲状腺癌等内分泌器官肿瘤最常见7。而肾移植术后国外以皮肤癌及淋巴增值性疾病最常见8，国内以泌尿系肿瘤、肝癌、皮肤癌等多见9。以上研究结果提示不同的肾脏替代治疗方式所患肿瘤的类型也不同，故有学者将其分为尿毒症相关、透析相关以及免疫缺陷相关性肿瘤。由此分析，尿毒症患者并发恶性肿瘤的危险因素大致分为三类：尿毒症毒素、血液透析、免疫功能障碍。 2.1 尿毒症毒素 由于肾功能严重受损，尿毒症患者体内大量毒素堆积，从小分子毒素如肌酐，到中大分子的甲状旁腺激素，水平均明显升高。高水平的毒素在体内较长时间存在可引起免疫功能障碍、遗传基因改变等。 从中分子到大分子的多种尿毒症毒素都具有抑制淋巴细胞功能的作用，引起免疫功能障碍。Stachowski等10将尿毒症血清分别加入其自身的T细胞和正常人T细胞的培养液中，发现两组T细胞增殖都受到了明显的抑制。Masumoto等11发现尿毒症患者T细胞体外培养2 d时，流式细胞仪监测的T细胞凋亡数量较正常对照组明显增加。还有人用大鼠制作的尿毒症动物模型研究发现：正常人淋巴细胞加入尿毒症大鼠血清后，其免疫活性受到抑制，若用尿毒症患者的淋巴细胞则受抑制程度更明显，若尿毒症患者的淋巴细胞中加入正常鼠血清后，其免疫活性与正常人淋巴细胞相比仅轻微减低12。故尿毒症血清可以抑制T淋巴细胞增值、促进其凋亡、抑制其活性，尿毒症患者体内的T淋巴细胞呈现数量减少、功能减低的状态，导致免疫功能低下。IL-2诱生是T淋巴细胞增殖过程的关键环节，IL-2诱生能力缺陷是引起淋巴细胞增殖反应低下的关键因素。国内有学者研究发现尿毒症患者体内的甲状旁腺激素（PTH）和血清核糖核酸酶是抑制尿毒症淋巴细胞IL-2诱生的主要毒素13。以上研究成果均提示尿毒症患者体液中毒素的作用是免疫异常的重要原因。 另外，尿毒症毒素对遗传基因也有一定的影响。Klotho基因于1997年被分离和鉴定，定位于染色体13q12，编码型单跨膜蛋白，于第3个外显子处发生选择性剪接，产生分泌型蛋白，它是一种抑癌基因。研究发现尿毒症患者的Klotho基因表达是降低的14。进一步发现，尿毒素物质通过影响DNA转甲基酶的活性降低Klotho的表达，从而使Klotho的抑癌作用降低，导致肿瘤的发生15。 2.2 血液透析 血液透析是目前尿毒症患者肾脏替代治疗的主要方式之一。血液透析患者患癌的风险高于腹膜透析，是因为：（1）透析早期，因患者血液与人造膜接触激活补体和氧自由基产生过多，可致淋巴细胞破坏，以及淋巴细胞重新分布，而致血淋巴细胞减少，从而损伤免疫功能16。（2）有学者发现长期血透患者的外周血c-myc表达明显上调，表达的增高与透析时间和透析频率呈正相关17。c-myc基因作为原癌基因，是myc基因家族成员。生理水平的myc基因在维持正常细胞的生化和代谢功能起着重要的调节作用，过量表达则有致癌作用18。长期血液透析可能会诱发原癌基因c-myc活化，导致肿瘤发生的风险性明显增加。而c-myc基因的活化可能与接触透析膜、改变血流动力学、血小板活化等有关。（3）另外，国外有学者观察到透析时间在5年以上的血透患者DNA修复能力明显下降，其受损可能与DNA甲基化增加、细胞钙内流增加等有关，复制错误的基因无法修复导致复制无限制进行下去，促进肿瘤的发生19。 2.3 免疫功能障碍 如上所述，尿毒症毒素及血液透析均可以引起患者免疫功能异常。除此之外，临床研究发现肾移植术后患者发生恶性肿瘤的风险更高，Elkentaoui等20报道肾移植受者恶性肿瘤发生率为3.1%，国内学者对国内已发表的15篇文献总结分析得出肾移植后患恶性肿瘤的发生率在0.56%4.2%9。针对肾移植术后的患者，患癌因素是多方面的，其中长期应用免疫抑制剂是重要因素之一。（1）长期使用免疫抑制剂导致机体免疫系统监控能力下降，不能及时消灭突变的细胞，肿瘤细胞突破免疫防线发展成肿瘤组织；（2）使用免疫抑制剂的同时机体免疫防御功能下降，导致病毒感染机会增加，病毒相关性肿瘤的发生率升高，如人疱疹病毒-8与卡波西肉瘤有关、EB病毒与移植后淋巴增生性疾病有关21。故肾移植后的患者因长期使用免疫抑制剂免疫功能缺陷致肿瘤发生率增高。 2.4 其他 终末期肾脏病患者由于厌食及肾功能减退，蛋白质摄入减少，使患者处于营养不良状态；由于肾脏产生的促红细胞生成素减少、铁的摄入量减少、透析过程中失血和频繁的抽血化验、红细胞的生存时间缩短、叶酸缺乏、尿毒症毒素对骨髓的抑制等因素常表现为不同程度的贫血，也均使得免疫功能低下。 3 展望 尿毒症患者无论透析与否均面临发生恶性肿瘤的高危险性。临床应重视尿毒症患者的流行病学特点，进一步研究、探索肿瘤的易患因素，以期预防和早期诊断尿毒症患者潜在的恶性肿瘤，及时治疗，提高患者的生存率。 参考文献 1 Matas A J，Simmons R L，Kjellstrand C M，et al.Increased incidence of malignancy during chronic renal failureJ.Lancet，1975，1（7912）：883-886. 2 Liang J A，Sun L M，Yeh J J，et al.The association between malignancy and end stage renal disease in TaiwanJ.Jpn J Clin On col，2011，41（6）：752-757. 3 Mosconi G，Stalterii L，Centof anti F，et al.Incidence of cancer in kidney transplantation waiting list patients：a single center experienceJ.Transplant Proc，2011，43（4）：1003-1005. 4 Stewart J H，Vajdoc C M，van Leeuwen M，et al.The pattern of excess cancer in dialysis and transplantationJ.Nephrol Dial Transplant，2009，24（10）：3225-3231. 5赵慧萍，孟宪文，隋准，等.维持性透析患者恶性肿瘤的发生情况与相关因素探讨J.中国血液净化，2008，7（2）：71-74. 6 Lee J E，Han S H，Cho B C，et al.Cancer in patients on chronic dialysisJ.J 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