PPI的知识

PPI知识学习,抑酸药物发展史影响PPI作用的因素PPI相似性：共同药理学特性PPI的差异PPI针剂相关内容：洛赛克针剂与进口PPI、国产仿制品区别常见问题问与答,抑酸药物发展史,1910 Schwarz教授提出“无酸无溃疡”概念H2RA 1976 第一个H2RA西咪替丁（泰胃美中美天津史克）问世 1981 雷尼替丁（英国葛兰索） 1985 法莫替丁（日本山之内）1983 Warren和Marshall教授发现了HpPPI 1988 奥美拉唑（洛赛克阿斯利康）上市 1991 兰索拉唑（法国上市） 1994 潘妥拉唑（德国） 1997 雷贝拉唑（日本） 2000 耐信（埃索美拉唑）被美国FDA批准作为一种全新PPI上市 2003 耐信在中国成功上市,作用持久,抑酸活力增强,对肝药酶抑制减少,抗雄激素等ADR减少,影响PPIs作用的因素,PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解,1.药剂学因素,口服制剂的胃不溶性是关键,只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用所有口服PPIs均为肠溶包衣制剂,奥美拉唑的累积溶出浓度(到达研究终点pH=6.5时),奥美拉唑累积溶出浓度,(g.ml-1),不同OMP产品的平均溶出的累积剩余浓度,P 40 mg qd静滴静推,如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。,提示,慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比,4、 酸活化过程的影响,体内、外试验均证实PPI的抑酸作用具有自限性。受解离常数（Pka）的影响。Pka越大，在相同PH下离子型（活化）药物比例较高。解离常数： 雷贝拉唑 5.0 奥美拉唑 4.0 兰索拉唑 3.9 泮托拉唑 3.8,5. CYP2C19遗传多态性的影响,PPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?,消除速率减慢-作用持久个体变异减少发生药物相互作用的可能性下降,All PPIs are Dependent on CYP2C19,Note: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of the total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19,不同PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度,OmpPanLanRabEso,耐信：代谢优势使抑酸更出色，临床疗效更稳定,许国铭, 钟捷,主编. 质子泵抑制剂-基础与临床. 上海科技教育出版社. 2004,27.,PPIs的相似性与差异性,PPI的相似性,洛赛克的药代动力学,血浆半衰期短（约60min)，4个小时基本消除剂量依赖性抑制自身代谢，大剂量呈非线性动力学消除药效与AUC成正比，快慢代谢型个体差异明显静脉给药作用比口服约强2倍，主要因口服药物的首过消除，生物利用度约50%,表1 PPI的药代动力学比较,PPIs的药效学特点,其主要化学基团为苯并咪唑为前药，在酸性环境中活化；作用靶位呈高度选择性：壁细胞对分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制；初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天；药效的消退：贮存的静息泵的补充；从新合成新的质子泵；,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),PPI的作用模式图,抑制胃酸分泌药物,prodrug,PPI作用的前提过程-酸活化,pH 7,pH 1,HCl,壁细胞,PPI,pH7.4,次磺酰胺（活化）,小管泡系,分泌膜,PPIs的相似性,向酸性部位浓集酸活化不可逆抑制质子泵,分泌膜与小管泡系质子泵,分泌膜质子泵,小管泡系质子泵,静止期,环境 pH 1有泌H+活性能被 PPI 抑制壁细胞分泌期增多壁细胞静止时减少,环境 pH 5-7无泌H+活性不被 PPI 抑制壁细胞分泌期减少壁细胞静止时增多,分泌期,PPIs的差异,代谢,药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程(ADME）药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合),药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成药物之间疗效差异的原因,药动学过程(ADME）,治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),PPIs与H2阻断药作用的比较,PPI的差异 -药剂学过程,PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解,1.药剂学因素,与仿制品的比较,原研产品与仿制品有何不同,洛赛克与仿制品的比较,药物的理化特性和稳定性 洛赛克和仿制品微粒外观及体外加速稳定性测试 药物的体外模拟作用 洛赛克和仿制品在不同pH条件下体外模拟试验 药物的体内作用 洛赛克和仿制品生物利用度和抗酸性能的研究, 外观及体外加速稳定性测试,洛赛克和仿制品比较之一理化特性,(评判药物活性成份稳定性的专用试验),Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3,分析条件和指标,条件：样品储存于40oC和相对湿度75的环境中 (在研究开始、第一、三、六月末进行检查) 指标： 外观 - 色泽的变化 分析 - 活性成分奥美拉唑的总量 降解 - 中间产物的总量 分解 - 有效成分奥美拉唑的释放,Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3,外观6个月后微粒外观的不同表现明显不同,Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3,洛赛克与仿制品活性成分的稳定性与降解程度的比较,Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.,*未标出的均表明未测到当月值,50的药物降解产物6个月时超过10 90%的仿制品质量低于标准质量指标(6月时),只有原创产品洛赛克符合所有的质量指标,Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.,英国皇家药学会的研究结果,34个洛赛克仿制品,而仿制品低劣的质量使人们不得不关注其安全性和疗效,以活性成分计算洛赛克的实际购药成本更低,活性成份,降解产物,6个月后活性成份含量,99.5%,5-10%,每20mg有效奥美拉唑的成本,14.6元,50-100元,20mg胶囊零售价,14.5元,5元,三种不同品牌的奥美拉唑的购药成本,洛赛克和仿制品比较之二体外模拟作用, 在不同pH条件下体外模拟试验,中国药学杂志 2003；38：360-363,(常用的评判药物浓度、生物利用度和疗效的试验),研究背景,所有的质子泵抑制剂(PPI)必须经肠道吸收，进入壁细胞分泌小管发挥作用奥美拉唑在酸性环境下(胃内)的稳定性直接影响到药物在小肠的吸收和药物的血浆浓度，进而影响疗效,试验设计,研究目的 了解包括洛赛克在内的6种市售奥美拉唑肠 衣颗粒的稳定性 研究方法 体外方法模拟胃管给药方法观察胃-肠pH值动 态变化 研究指标 药物溶出累积剩余浓度,中国药学杂志 2003；38：360-363,药物(奥美拉唑)溶出的累积剩余浓度-pH曲线,pH值,(g.ml-1),常数坐标,奥美拉唑溶出累积剩余浓度,(g.ml-1),对数坐标,中国药学杂志 2003；38：360-363,pH值,P0.01,P0.01,奥美拉唑溶出的累积剩余浓度(到达研究终点pH=7时),奥美拉唑溶出累积剩余浓度,(g.ml-1),5种仿制品的平均溶出的累积剩余浓度均低于洛赛克,P0.05,药物溶出的累积剩余浓度-pH曲线结论,所有药品中仅洛赛克在pH为6时开始溶出，而 其它仿制品在较低pH时即开始溶出 仿制品在胃内pH值较低的环境中就溶出，降低了肠道内奥美拉唑的浓度，影响生物利用度,结论,在奥美拉唑体外模拟试验中 不同药物溶出的累积剩余浓度存在不同 生物利用度和疗效的不同, 生物利用度和抗酸性能的研究,洛赛克 和仿制品比较之三体内作用,试验设计,HPLC 检测,R=洛赛克 T1=奥克T2=奥美拉唑胶囊 (海南三叶),三个药物血药浓度时间曲线下面积,三个药物最大血浆浓度比较,中华内科杂志 1999；38：533-536,以洛赛克的最大血浆浓度=100%为基准，其它两种药物均小于洛赛克,P的时间百分比显著高于其他PPI(四个二交叉实验),1、Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol.2004;60:531-9.2、Rohss K, et al. Drug Dis Sci 2002;47:954-8.,抑酸能力和持久性的比较,PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度,CYP3A,CYP2C19,PPIs,无活性代谢物,快代谢途径变异大,慢代谢途径变异小,PPIs对CYP2C19的依赖程度,Note: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of the total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19,OmpPanLanRabEso,耐信:首过代谢率更低 到达质子泵成分更多,吸收,到达质子泵的药物,无活性代谢产物,首过代谢率较低,无活性代谢产物,首过代谢率较高,吸收,63%(第一天),40%(第一天),奥美拉唑,耐信,耐信:血浆浓度时间曲线下面积(AUC)更大,服药后第5天(GERD患者),血浆浓度 (nmol/L),0,500,0,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,1,2,3,4,5,6,7,8,服药后时间 (h),Lind et al Aliment Pharmacol Ther 14:861-867 (2000),耐信 20mg 一天一次,奥美拉唑 20mg一天一次,耐信：抑酸作用的个体间变异更小,Andersson, Rhss et al 2000,耐信：代谢优势使抑酸更出色，临床疗效更稳定,许国铭, 钟捷,主编. 质子泵抑制剂-基础与临床. 上海科技教育出版社. 2004,27.,耐信五交叉实验耐信缓解GERD症状更迅速、更持久，RE愈合率更高耐信迅速缓解GERD症状，用药第1天立即起效耐信有效缓解GERD症状，持续时间更长久大规模临床研究显示：耐信40mg治疗RE4周和8周愈合率均显著高于奥美拉唑和兰索拉唑18项随机对照临床研究的荟萃分析显示：耐信治疗RE8周愈合率优于其他PPI高效根除Hp，愈合十二指肠溃疡更添优势耐信一周三联方案是国际权威指南推荐的治疗方案耐信三联方案治疗十二指肠溃疡，愈合率高达94%耐信一周三联方案H.pylori根除率高达91,PPI针剂相关内容,历史,静脉注射用：1987年上市静脉滴注用：1990年上市2001年6月由全进口改为国内分包装统一零售价170元,洛赛克两种静脉制剂,洛赛克水溶性差、性质不稳定对策：改变溶液pH、加入稳定剂；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用；,洛赛克两种静脉制剂,推注制剂(水针): 专用溶剂，pH9.0，尽早使用;输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时;不宜相互替代：水针过度稀释pH近中性, 降解;粉针快速推注pH 11, 静脉炎。,原研产品（losec iv）与仿制品(奥西康)区别：,区别之一：适应症广泛,奥西康针剂适应症适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变、复合性溃疡等急性上消化道出血。,洛赛克针剂治疗消化性溃疡出血预防应激性溃疡,奥西康针剂：.治疗消化性溃疡出血,参考:市场上洛赛克针剂和奥西康说明书,洛赛克针剂适应症（1）消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。（2）应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤（3）预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；（4）全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（5）作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法:十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。,区别之二：洛赛克针剂配置简单、存放稳定,洛赛克针剂：配置简单、存放稳定 配置：可直接溶于5葡萄糖液或0.9生理盐水 配置液存放：稳定 溶入5葡萄糖液：6小时内使用 0.9生理盐水：12小时内使用,奥西康针剂：必需溶于专用溶液,存 放不稳定 配置：先溶于专门溶液,再溶于5 葡萄糖液或0.9生理盐水 配置液存放：不稳定 溶入5葡萄糖液或0.9生理盐水：4小时内使用,区别三：洛赛克针剂与国产仿制品在临床疗效方面的区别（见DA）,区别四：品质保证，丰富的临床使用经验，良好的安全性,阿斯利康无锡生产基地生产，通过欧盟GMP认证迄今为止已有近二百五十多万人次的临床使用经验三个瞻性前的流行病学研究表明洛赛克对孕妇、胎儿/新生儿无不良影响，孕妇可使用洛赛克,洛赛克针剂与潘妥洛克比较,区别一： 静脉用洛赛克适应症更广泛,消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血应激状态时并发的急性胃粘膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤预防重症疾病(如脑出血,严重创伤等)及胃手术后引起的上消化道出血全身麻醉或大手术以及衰弱昏迷的患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及卓艾氏综合征,注射用洛赛克适应症,进口注射用泮托拉唑适应症,十二指肠溃疡胃溃疡中、重度反流性食管炎,洛赛克针剂使用说明书进口泮妥拉唑针剂使用说明书,区别二：洛赛克药物相互作用罕见，发生率与泮托拉唑相当,区别三：洛赛克安全性良好,不良反应事件发生率低,洛赛克不良反应发生率低于泮托拉唑,Martin RM, et al. Br J Clin Pharmacol. 2000; 50: 366-72,临床应用的几个问题,不提倡掰开服用。 阿斯利康MUPS专利剂型，每一片是由1000个独立的肠溶微囊组成，有效成分也均匀的分布在这些微囊中； 一片MUPS掰开服用会影响两次服药的剂量准确性，可能会造成血药浓度的波动，从而影响控酸效果，因为： (1)耐信40mg片上没有压痕，掰开无法保证两半药物的剂量准确； (2)掰开药片肯定会破坏断面上的一部分微囊单位，这部分微囊所含的有效成分失去了外层包衣的保护，很容易在胃内被胃酸破坏，造成摄入的有效成分减少。,40mg的耐信mups能不能掰开作为20mg分为两次服用？,为何ESO效应更强了还要加大剂量(40mg)？,有效：量效关系研究证明加量可进一步提高疗效安全：不良反应不随剂量增加经济：治疗成本没有明显增加初期治疗推荐剂量（进一步减少疗效变异）长期治疗探索个体化剂量（控制治疗成本),为何一些研究设计在PPI不同剂量间进行比较,PPI抑酸效果的强弱是由AUC决定PPI的最适剂量是在保持良好耐受性的同时达到最佳疗效的药物剂量，不同PPI类药物的最适剂量是不同的，不能用mg单位去直接衡量药物的推荐剂量。,是否同时使用洛赛克和H2RA效果会更好?,不是，由于它们同时使用有相互影响，同时应用的效果只相当于单独使用H2RA的效果H2RA阻断H2R,使静止泵在胞