镇静催眠药和安定药

镇静催眠药与安定药 本章重点内容 掌握 地西泮 咪达唑仑 异丙嗪 氟哌利多的药理作用 临床应用和不良反应 熟悉 苯二氮卓类药物的作用机制 巴比妥类药物的药理作用和临床应用 异丙嗪的作用和应用 目录 镇静催眠药 安定药 课后思考题 概述 概述 凡能促进和维持近似生理睡眠的药物称为催眠药 hypnotic 仅能消除烦躁 恢复平静情绪的药物称为镇静药 sedative 镇静催眠药包括苯二氮卓类 巴比妥类及其他类药物 睡眠的生理周期 睡眠的生理意义 REMNREM 脑电图去同步低电压快波慢而同步肌紧张更降低 有时部分抽动降低 颈肌例外 眼球活动有快速运动无植物神经功能BP P升高 R不规则均下降 但稳定做梦多80 少7 交替持续时间刚入睡20 30 逐增刚入睡80 120 渐少生物学意义蛋白合成 神经发育生长素分泌突触联系 促进记忆促进生长精神恢复恢复体力 概述 安定药是可消除焦虑和紧张而不明显抑制大脑皮质的药物 镇静催眠药和安定药多兼有镇吐 遗忘及强化麻醉的作用 在临床麻醉上主要用于麻醉前给药 静脉复合麻醉以及局部麻醉的辅助用药 君子坦荡荡 拥有坦荡的胸怀 拥有无梦的睡眠 镇静催眠药 一 苯二氮卓类 体内过程 口服吸收完全 肌内注射吸收慢而不规则 血浆蛋白结合率较高 主要在肝代谢 有些苯二氨卓类的t1 2与其作用持续时间不平行 连续使用易蓄积 经肾排泄 常用苯二氮卓类的药代动力学 一 苯二氮卓类 药理作用和临床应用 一 神经系统苯二氮卓类药物均有抗焦虑 镇静催眠 抗惊厥及肌松弛等中枢抑制作用 1 抗焦虑在低于镇静剂量的小剂量即可改善焦虑患者的紧张 忧虑 恐惧及失眠症状 故苯二氮卓类亦称为抗焦虑药 一 苯二氮卓类 2 镇静催眠其优点是 治疗指数高 对呼吸 循环功能抑制轻 对肝药酶无明显诱导作用 联合用药时相互干扰少 对REMS时相影响小 停药后反跳现象较轻 可减少夜惊 夜游症 连续应用依赖性较轻 有特异性拮抗药 一 苯二氮卓类 临床用途 作为麻醉前用药 作为部位麻醉辅助用药 用于全麻诱导 主要适用于心血管功能较差的病人 作为复合全麻的组成部分 可增强全麻药的作用 减少全麻药的用量 并防止某些麻醉药 如氯胺酮 的不良反应 一 苯二氮卓类 3 抗惊厥 抗癫痫可用于防治破伤风 子痫 高热及药物引起的惊厥 地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药 其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好 一 苯二氮卓类 舌后坠 4 中枢性肌肉松弛地西泮有一定的中枢性肌肉松弛作用 但不影响正常活动 用于治疗中枢或局部病变引起肌张力增强和肌痉挛 一 苯二氮卓类 BP HR 前 后负荷 心肌耗氧量 低血容量 一般情况不良 心力衰竭病人可有显著血压下降 对心功能不全和冠心病病人有利 心脏代偿机制受到一定的削弱 适用于心血管功能较差的全麻诱导 二 心血管系统 一 苯二氮卓类 三 呼吸系统对呼吸的抑制较巴比妥类轻 口服一般剂量对呼吸的抑制不明显 若静脉注射速度较快 剂量过大时 可发生一过性呼吸暂停 苯二氮卓类作用机制 BZ BZ受体 药理作用 苯二氮卓能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应 还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用 GABA受体 BZ受体 氯离子通道复合体学说 Patch clamprecordingofsinglechannelGABAevokedcurrentsinspinalcordneurons 苯二氮卓类作用机制 BZ BZ BZ 边缘系统BZ受体 脑皮质BZ受体 中脑网状结构BZ受体 抗焦虑和镇静作用 抗惊厥作用 中枢性肌肉松驰作用 一 苯二氮卓类 不良反应 1 中枢神经反应小剂量 头昏 乏力 嗜睡及淡漠等 大剂量 共济失调 2 呼吸及循环抑制静脉注射速度过快时容易发生 6个月以下的婴儿及重症肌无力患者禁用 一 苯二氮卓类 3 急性中毒剂量过大可致昏迷及呼吸 循环衰竭 氟马西尼 flumazenil 救治 4 依赖性长期服用 耐受性及依赖性 突然停药 戒断反应 5 致畸可通过胎盘屏障 有致畸性 前3个月的妊娠妇女禁用 地西泮 diazepam 安定 由于刺激性较强和局部静脉炎发生率较高 故以选用较粗大的静脉和稀释后注射为宜 地西泮 diazepam 安定 体内过程 口服后吸收完全而迅速 肌内注射吸收缓慢 且效果不肯定 肌内注射必须注射到深部 易透过血 脑脊液屏障 单次用药后作用消失仍较快 容易透过胎盘 并可在胎儿体内蓄积 常用的肌肉注射部位有臀大肌 臀中肌 臀小肌 股外侧肌及三角肌 注射时注意进针深度 臀大肌注射时取髂前上棘和尾骨连线的外上三分之一处为进针点 注意不要损伤坐骨神经 安定 肾 葡萄糖醛酸 肝 尿 血液 1 代谢 地西泮的消除半衰期为24 48h 反复应用可引起蓄积 代谢产物均有类似地西泮的作用 地西泮的代谢过程 地西泮 diazepam 安定 临床应用 作为麻醉前用药 口服5 10mg 用于麻醉辅助用药 诱导前静脉注射10 20mg 心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射地西泮l0mg 静脉注射用于全麻诱导 地西泮 diazepam 安定 不良反应 长期服用或剂量偏大时可有嗜睡 眩晕 头痛 幻觉等不良反应 减量或停药后可恢复 偶可引起躁动 谵妄 兴奋等反应 毒扁豆碱可消除此种不良反应 静脉注射可发生血栓性静脉炎 长期口服可有依赖性 突然停药可出现戒断反应 咪达唑仑 midazolam 是目前唯一用于临床的水溶性苯二氮卓类药物 不能与硫喷妥钠等碱性药物相混 可迅速透过血 脑脊液屏障 肌内注射后容易吸收 局部刺激性也小 口服 小儿直肠 粪便 尿 葡萄糖醛酸 肝 血液 静注 肌注 40 91 60 2 4 0 5 咪达唑仑体内过程 t1 22 3h 可透过胎盘 代谢不受cimetidine影响 咪达唑仑 midazolam 药理作用 咪达唑仑具有较强的抗焦虑 催眠 抗惊厥 肌松和顺行性遗忘作用 其强度约为地西泮的1 5 2倍 药理效应与麻醉前用药和剂量相关 镇静药可增强其抗焦虑作用 预防局麻药中毒所致惊厥顺行性遗忘作用有明显的剂量依赖性轻度降低脑耗氧量 脑血流量及灌注压 以及颅内肿瘤病人的颅内压呼吸抑制程度与剂量和注射速度相关 对COPD病人的呼吸抑制更为明显 并可增强中枢抑制药对呼吸的抑制作用 咪达唑仑药理作用 对正常人的心血管系统影响轻微减轻但不消除气管插管引起的交感神经兴奋反应减轻ketamine引起的交感反应及麻醉后的精神症状使眼压降低 但不能防止静注琥珀胆碱气管插管时的眼压升高 不引起组胺释放 对肾上腺皮质功能无抑制作用本身无镇痛作用 但可增强麻醉药的镇痛作用 咪达唑仑药理作用 咪达唑仑 midazolam 临床应用 无论口服 肌注 静注 小儿鼻腔滴入或直肠灌注均吸收完全 起效迅速 代谢率高 排泄快 作用时间短 更适于在临床麻醉上应用 麻醉前用药 全麻诱导和维持主要适用于不宜用硫喷妥钠的危重病人 部位麻醉时作为辅助用药特别适用于消化道内镜检查及其他诊断性和治疗性操作 ICU病人镇静使用呼吸机的患者镇静 咪达唑仑的临床应用 部位麻醉 regionalanasthesia 利用阻滞神经传导的药物 使麻醉作用局限于躯体某一局部称为部位麻醉 RA 优点 不需要肌肉松弛药和气管内插管 不需要使用挥发性麻醉剂 没有环境污染 减少了机械通气对病人的生理影响 大手术复合部位麻醉可以减弱机体的不良应激反应 可能减轻高凝状态 降低术后动静脉和移植血管血栓的发生率 对循环功能影响小 可能有心肌保护作用 术后胃肠功能恢复早 不会引起术后早期认知功能障碍 可实施术后镇痛 部位麻醉 regionalanasthesia 不足之处 RA有一定的失败率 有潜在并发症的风险 如 术后头痛 暂时性神经症状 惊厥 椎管内血肿 神经损伤 心跳骤停等 部位麻醉 regionalanasthesia 1 肌松驰 舌后坠 打鼾 呼吸抑制 2 老年 小儿的应用 3 性兴奋 咪达唑仑应用的注意事项 4 小儿致惊恐 5 对记忆力的影响 6 兴奋现象 艾司唑仑 estazolam 高效镇静催眠药 具有用量小 疗效确切 起效迅速及毒副作用小等特点 安全性较大 亦有较强的抗焦虑 抗惊厥作用和弱中枢性肌松作用 无镇痛作用 临床多用于治疗焦虑 失眠 紧张 恐惧及癫痫的发作 麻醉前用药于麻醉前lh口服2 4mg 氟马西尼 flumazenil 与BZ受体有特异性亲和力 但几无内在活性 通过竞争性结合BZ受体而拮抗苯二氮卓类药的抗焦虑 催眠 遗忘 呼吸抑制及抗惊厥等作用 也能拮抗反向激动药的作用 但对巴比妥类及羟丁酸钠引起的中枢抑制则无效 氟马西尼 flumazenil 口服吸收迅速 但首关消除大 生物利用率16 与血浆蛋白结合率为40 50 消除半衰期50min 因此 以小量分次静注或静脉持续滴注给药 恢复迅速 平稳而安全 氟马西尼 flumazenil 氟马西尼用于 麻醉后拮抗苯二氮卓类药的残余作用 促使手术后早期清醒 苯二氮卓类药过量中毒的诊断和解救 在ICU拮抗苯二氮卓类作用 苯二氮卓类受体反向激动药 一些化合物与BZ受体结合后能产生与BZ受体激动药相反的药理效应 被称为反向激动药 inverseagonist 可引起焦虑 烦躁和惊厥 苯二氮卓类受体反向激动药 反向激动药与激动药共同存在时 可拮抗激动药的作用 单独应用时则产生与激动药相反的药理效应 其作用也可被氟马西尼对抗 另一个重要发现是了部分反向激动药 部分反向激动药可以拮抗完全反向激动药 苯二氮卓类受体反向激动药 受体阻断药与反向激动药的区别在于当效应系统处于静息状态时 反向激动药和阻断药同属阻断药 当效应系统处于较高活性状态时 反向激动药表现出降低效应的作用 而阻断药无此作用 苯二氮卓类受体反向激动药 弱的反向受体激动药可能有增强记忆的作用 对痴呆症有效 反向受体激动药对一些受体功能亢进的疾病可能有效 但也可能影响生理状态下受体的基础活性水平 其临床治疗的潜力仍然有待研究 巴比妥类 巴比妥酸是脲和丙二酸的缩合物 根据巴比妥类药物起效的快慢可分为 超 速 中 慢效类 而根据作用维持时间的长短可分为 超 短 中 长效类 巴比妥类的体内过程 高脂溶性 脑组织 脑组织 低脂溶性 再分布 血液 血液 巴比妥类 肾 肝 血液 葡萄糖醛酸 严重酸中毒病人对巴比妥类的敏感性增强 碱化尿液可加速其排出 减少其再吸收 消除半衰期长 反复应用有蓄积作用 脂溶性高的主要在肝代谢 低的有部分在肾排泄 巴比妥与肾 在肝硬化病人中的半衰期延长 故在此类病人中应慎用 巴比妥与肝 巴比妥类 药理作用和临床应用 1 对中枢神经系统的作用有剂量依赖性抑制作用 依次引起镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 延髓麻痹等作用 1 镇静催眠 2 抗惊厥 抗癫痫 3 麻醉 巴比妥类 2 对呼吸系统的作用降低呼吸中枢对CO2的敏感性 3 对心血管系统的作用一般剂量BP HR 较大剂量BP 4 酶诱导作用是肝药酶的诱导剂 苯巴比妥作用最强 可加重紫质症的急性发作 巴比妥类 不良反应 1 后遗效应宿醉 hangover 2 呼吸抑制呼衰是主要致死原因 3 耐受性 依赖性4 变态反应偶见粒细胞减少症 剥脱性皮炎等严重变态反应 巴比妥类急性中毒的处理 甘露醇 硫酸钠 气管插管 气管切开导管 中毒 洗胃 导泻 碱化尿液 利尿 维持呼吸循环 苯巴比妥 phenobarbital 苯巴比妥易溶于水 脂溶性低不易透过血 脑脊液屏障 产生作用较慢 75 在肝内代谢而灭活 由肾排出 25 以原形经肾排除 消除半衰期24 140h 平均90h 久服易致蓄积中毒 苯巴比妥 phenobarbital 苯巴比妥的酶诱导作用在巴比妥类中最强 停药后酶诱导作用仍可持续一段时间 与其他中枢神经抑制药合用 可增强它们的中枢抑制作用 苯巴比妥 phenobarbital 苯巴比妥可用于癫痫大发作和癫痫持续状态 用于麻醉前给药 可减轻和消除围手术期的恶心 呕吐 焦虑 紧张和烦躁不安 易致蓄积中毒 连用4 5d后应停药1 2d 如病情需要连用 应使用小量 异戊巴比妥 amobarbital 口服吸收迅速 约维持3 6h 易通过血 脑屏障 对乙酰氨基酚类 肝中毒 钙拮抗药 血压 氟呱啶醇 癫痫发作形式改变 吩噻嗪类 四环类抗抑郁药 惊厥阈 催眠 镇静 抗惊厥和麻醉前给药 司可巴比妥 secobarbital 口服易吸收 脂溶性高 易通过血 脑脊液屏障 服后15min生效 持续2 3h 血浆蛋白结合率约为46 70 成人t 2为20 28h 作用与异戊巴比妥相似 适用于不易入睡的患者 也可用于抗惊厥 苯二氮卓类与巴比妥类的比较 唑吡坦 zolpidem 镇静催眠作用强 抗惊厥和肌松弛作用弱 可缩短入睡时间 减少夜醒次数 增加总的睡眠时间和改善睡眠质量 适用于各种类型的失眠 在长期 60 180d 使用中未发现耐受现象和反跳现象 常见的副作用有腹泻 恶心 消化不良 嗜睡 头晕 佐匹克隆 zopiclone 具有抗焦虑 镇静催眠 肌松和抗惊厥作用 连续多次给药无蓄积作用 本品为速效催眠药 能延长睡眠时间 提高睡眠质量 减少夜间觉醒和早醒次数 适用于各种失眠 对呼吸抑制较轻微 无明显的反跳性和依赖性 扎来普隆 zaleplon 具有镇静催眠 肌松弛 抗焦虑和抗惊厥作用 该药物较少引起不良反应 对记忆和情绪的影响也相对较弱 能明显缩短睡眠潜伏期 并提高睡眠效率 增强深度睡眠 一般不产生药物的依赖性 该药的后遗作用较小 很少产生耐受性 依赖性和反跳现象 安定药 吩噻嗪类 phenothiazines 神经松弛药 neuroleptics 因主要用于治疗精神分裂症 故近年多称其为抗精神病药 antipsychoticdrugs 属强安定药 吩噻嗪类 phenothiazines 体内过程 吩噻嗪类口服吸收生物利用度低 仅为肌注的1 10 血浆蛋白结合率高 消除半衰期约10 20h 经肝代谢后失去药理活性 主要由肾排出 吩噻嗪类 phenothiazines 药理作用 典型代表氯丙嗪 其主要作用是安定和抗精神病作用 同时具有镇吐作用以及影响自主神经和内分泌的作用 这类药本身无镇痛作用 但可增强麻醉性镇痛药的作用 吩噻嗪类的作用机制 中脑 边缘系统中脑 皮层通路 抑制下丘脑的体温调节中枢 延髓催吐化学感受区 结节漏斗部 抗精神病安定 体温随环境温度而改变 镇吐 对内分泌产生影响 吩噻嗪类药物的主要作用机制是阻滞中枢神经系统内的多巴胺受体 吩噻嗪类的作用机制 黑质纹状体 H1受体 M胆碱受体 肾上腺素受体 锥体外系症状 抗组胺 抗胆碱 降压 吩噻嗪类 phenothiazines 临床应用 主要用于治疗精神分裂症或其他精神病的躁狂症状 消除幻觉 妄想和躁狂等 其强大镇吐作用还用于防治各种原因所致的呕吐 晕动病除外 吩噻嗪类 phenothiazines 不良反应 1 一般反应2 锥体外系反应3 神经松弛药恶性综合征 neurolepticmalignantsyndrome NMS 嗜睡 淡漠 无力 口干 无汗 便秘 视力模糊 眼压升高 鼻塞 血压下降 直立性低血压及反射性心动过速等 锥体外系反应的五种表现形式 1 患者服药后出现肢体颤抖 僵直 动作迟缓 表情呆板如戴面具 类帕金森氏综合征 2 双眼上翻 眼肌型 颈部歪斜 下颌张开后不能闭合 急性肌张力障碍 锥体外系反应的四种表现形式 3 静坐不能 4 长期服药后出现口周或四肢肌肉不自主运动 如咂舌 转舌鼓腮 舞蹈样动作 扭转痉挛 迟发性运动障碍 与其他脑神经损害相比 无器质性病变 意识清醒 锥体外系反应的处理 1 对症处理 解痉 镇静 地西泮 咪达唑仑 2 曲马多 3 东莨菪碱 使患者渡过氟哌利多的作用时间 症状自然消失 4 苯海拉明100mg 静脉注射 氯丙嗪 chlorpromazine 本药局部刺激性较强 可深部肌内注射 静脉注射可致血栓性静脉炎 应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射 接触日光后渐变为棕红色 应避光 氯丙嗪的体内过程 口服 血液 肌注 慢 不规则 静注 血 脑屏障 葡萄糖醛酸 尿 粪 代谢 新生儿呼吸抑制 胎盘 肝 老年人应以小剂量分次给予较为安全 氯丙嗪 chlorpromazine 药理作用 1 中枢神经系统能显著控制躁狂状态而不影响感觉 正常人口服治疗量的氯丙嗪出现安静 活动减少 感情淡漠 答话缓慢而理智正常 安静环境下易入睡 脑电图改变与生理性睡眠相似 入睡后呼之能醒 加大剂量也不引起麻醉 氯丙嗪 chlorpromazine 可增强催眠药 镇痛药和其他中枢神经系统抑制药的效应 对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用 体温可随环境温度而改变 在炎热的天气可使体温升高 故使用的同时应注意配合物理降温 氯丙嗪还可防止低温时的寒战 氯丙嗪 chlorpromazine 有较强的镇吐作用 但不能对抗前庭刺激引起的呕吐 此外 还可抑制延髓化学感受区旁的呃逆调节中枢 治疗顽固性呃逆 阻断结节 漏斗系统的多巴胺受体 可增加催乳素的分泌 抑制促性腺激素 生长激素 糖皮质激素和抗利尿激素的分泌 氯丙嗪 chlorpromazine 对延髓呼吸中枢无抑制作用 对哌替啶引起的呼吸抑制有对抗作用 本身无神经肌肉阻滞作用 但增强肌松药的效应 氯丙嗪 chlorpromazine 2 自主神经系统阻断aAdr R 血管扩张 血压 对HBP或服用降压药的病人尤为明显 可引起体位性低血压 用药后切忌急剧改变体位 氯丙嗪静脉注射易发生心动过速 可能是对血压下降的代偿反应 也可能与其抗胆碱作用有关 氯丙嗪 chlorpromazine 心肌收缩力 ECG和CO无明显变化 或是CO因外周血管阻力降低而增加 其抗肾上腺素作用使心肌应激性降低 可预防肾上腺素诱发的心律失常 阻断M胆碱受体作用较弱 可使呼吸道分泌物 唾液和胃液分泌减少 并可抑制消化道平滑肌张力 缓解痉挛 氯丙嗪 chlorpromazine 临床应用 1 麻醉前用药2 低温麻醉3 人工冬眠4 亚冬眠脱毒疗法 氯丙嗪 chlorpromazine 人工冬眠可用于严重感染引起的高热和惊厥 中枢性高热 中毒性休克 创伤性休克 严重烧伤 重症脑外伤 重症脑病 顽固性疼痛 甲状腺危象 子痫及高血压危象等 氯丙嗪 chlorpromazine 不良反应 除吩噻嗪类一般反应和锥体外系症状等不良反应外 极少数病人可发生黄疸 同时有皮疹及发热 可降低惊厥阈 有惊厥史或癫痫史者不宜应用 急性中毒时出现昏睡 血压下降 休克 心动过速 心电图异常 P R或QT间期延长ST段下移及T波低平倒置的改变 异丙嗪 promethazine 非乃更 无抗精神病作用 其他中枢作用与氯丙嗪相似 镇静更强 用药后较快入睡 抗肾上腺素能作用较弱 抗胆碱能作用显著 对呼吸有轻度兴奋作用 可松弛支气管平滑肌 有突出的抗组胺作用 通过与组胺竞争H 受体发挥抗过敏作用 异丙嗪 promethazine 非乃更 在临床上主要用于治疗过敏性疾病 临床麻醉中常作为麻醉前用药 有较好的镇静 抗过敏和抗呕吐作用 不抑制呼吸 可减少麻醉及术后恶心 呕吐 异丙嗪 promethazine 非乃更 可加强麻醉药的效应 减少麻醉药的用量 与哌替啶合用组成 哌异合剂 常作为部位麻醉辅助用药 用于椎管内麻醉及神经阻滞麻醉 可加强麻醉效果及减轻术中内脏牵拉反应 异丙嗪也是冬眠1号的成分之一 丁酰苯类 丁酰苯类通过阻断边缘系统 下丘脑和黑质 纹状体系统等部位的多巴胺受体产生很强的安定作用 镇吐作用和锥体外系反应 也可产生抗胆碱和阻断a肾上腺素受体的作用 丁酰苯类中仅氟哌利多较常用于临床麻醉 氟哌利多 droperidol 安定作用相当于氯丙嗪的200倍 镇吐为700倍 静注后5 min生效 最佳效应持续约3 6h 可增强其他中枢抑制药的效应 但不产生遗忘 也无抗惊厥作用 能使脑血管收缩 脑血流减少 颅内压降低 但脑耗氧量并不相应地下降