肠道菌群和肿瘤代谢性疾病及精神性疾病

精品文档1肠道菌群和肿瘤、代谢性及精神性疾病河南省新乡市第一人民医院 453000 姜秀菊 王利江Abstract:The human gut harbours a vast number of bacteriathe microbiota.The gut microbiota can modulate host physiology,metabolism and immune system through guthost interations.Rencent studies show that gut microbiota can affect obesity ,diabetes and other metabolic diseases;it also makes contribution to mental diseases like anxiety and depression.and could thus considered to new approaches for prevention and treatment for those diseases.This review will discuss rencent studies about relationships between gut microbiota,neoplasm,metabolic and mental diseases.Key word:microbiota,metabolism,diabetes,anxiety,depression. 人类肠道聚集着大量细菌，即肠道菌群。肠道菌群通过菌群-机体之间的相互作用，调节机体生理、代谢和免疫系统。最近研究显示肠道菌群可以影响肥胖、糖尿病及其他代谢性疾病，菌群的变化可以通过菌群-肠道-脑轴系统作用于大脑，引起精神性疾病如焦虑和抑郁。同时肠道菌群也可为这些疾病的预防和治疗提供新的策略。本文就最近关于肠道菌群和肿瘤、代谢性及精神性疾病的研究综述如下。关键词：菌群，代谢，糖尿病，焦虑，抑郁。前言 人类肠道于胎儿时期是无菌的，在出生后经过菌群的建立与演替，到2-3岁时逐渐形成了以厌氧菌占绝对优势，需氧菌占劣势的生态格局，对于一个健康人体来说将终身不变。 至此人类肠道聚集着近1015个细菌，它们可以影响人的生理、代谢、营养及免疫功能1-3，最近的新技术进展如分子生物学、宏基因组学方法使人们对肠道菌群的结构和功能有了更进一步的认识。菌群的门类中，厚壁菌和杆菌约占肠道菌群的70%-75%，而变形菌，放线菌，梭菌及疣微菌所占比例相对较小。菌群是一个动态体并受许多因素的影响，如基因、饮食、代谢、年龄、分布、抗生素的使用和应激等。这些主要菌群的动态变化和多样性影响着人类的健康和疾病，如肠道菌群紊乱可以引起感染性疾病和胃肠道疾病，如炎性肠病。肠道菌群也可以通过自主神经系统(autonomic nervous system,ANS)，肠道神经系统(enteric nervous system,ENS)，神经内分泌系统和免疫系统而作用于大脑，再通过神经和内分泌轴的作用引起相应的疾病。1 肠道菌群和肿瘤 过去几十年内肥胖在全球越来越普遍，越来越多的研究显示它是一些癌症的主要危险因素。虽然有些报道认为一些因素参与了肥胖相关性癌的发展，但其具体机制尚不清楚。有研究显示饮食所致的肥胖和遗传性肥胖可以使肠道菌群发生改变，损伤DNA的肠道细菌代谢产物-致癌去氧胆酸水平升高，致癌去氧胆酸的肝肠循环刺激了肝脏星状细胞衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotypes ，SASP）的表达，反过来使肝脏分泌许多炎性和肿瘤因子，在暴露于化学性致癌物质后，促进了肝细胞癌的发展4。 越来越多的证据显示肠道菌群在直肠癌的病理生理机制中起着重要的作用，有研究用焦磷酸测序法显示直肠癌患者潜在致病梭菌属和弯曲菌属增多，产丁酸盐的菌属减少5。Toll样受体（toll-like receptors,TLRs）是一组特殊的膜受体，在肠道稳态中起着重要作用，TLR信号转导失调可以导致免疫反应失衡，使肠道发生病理学改变，如直肠癌。有研究显示肠道菌群可以通过TLRs途径促进直肠癌的发展（是否再增加些内容）。另外一项研究发现成人霍奇金淋巴瘤存活者缺乏少量种类的肠道菌群6。2 肠道菌群和代谢性疾病在给小鼠高脂肪饮食24小时内，肠道菌群组分就发生了变化，表现为厚壁菌属特别是产芽孢菌增多；肠道菌群的转录物组也可以随饮食发生改变：限制杆菌小鼠给予缺乏复杂多糖的饮食，可以使菌群的转录发生变化，使肠道粘膜多糖降解7。相比瘦的人群，肥胖者肠道菌群具有杆菌数量减少的特点，而减轻体重可以增加杆菌的数量。无菌（germ free,GF）小鼠比正常环境下的小鼠瘦，（两句似有矛盾）在无肠道菌群的条件下不能发展为饮食诱导的肥胖小鼠。正常环境的肠道菌群？可以使GF小鼠脂肪量增加50%，胰岛素敏感性降低8。分析研究显示肥胖小鼠肠道菌群富含收集能量的基因，而这些基因参与了饮食中多糖的降解、单糖和寡糖的转运以及细胞内代谢。相应地，肥胖小鼠肠道菌群发酵能力增加，使盲肠短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）水平增加9；可作为能量被小鼠再吸收利用。这种改变也出现在肥胖人群中，肥胖人群肠道菌群富含感受和降解碳水化合物的基因10。 最近一项研究显示2型糖尿病患者肠道中厚壁菌数量减少，且杆菌/厚壁菌比值和血糖水平呈正相关11。肠道菌群中厚壁菌的减少和炎性标记物水平增加相关。肥胖人群肠道菌群发酵能力增加，导致SCFAs生成增加，SCFAs可以为结肠粘膜、肝脏、骨骼肌和脂肪组织提供能量。缺乏SCFAs受体的Gpr41和GPr43小鼠比野生型小鼠体型瘦，提示SCFAs在肥胖的发展中起着重要作用12,13。肠道菌群可以调节小肠分泌蛋白的表达，如脂蛋白脂肪酶（liopoprotein lipase,LPL）抑制剂血管蛋白样蛋4（angio-protein like protein,Angptl4，亦即空腹诱导的脂肪因子），使LPL活性增加，使白色脂肪组织储存脂肪，Angptl4也可以调节脂肪酸的氧化8，14。后4行问题未交待清楚高脂饮食可以使循环中游离脂肪酸和脂多糖（Lipopolysaccharides ，LPS）水平升高，并导致周围胰岛素抵抗15。最近研究数据显示肠道菌群可以通过肠促胰岛素GLP-2?或内源性大麻素系统调节肠道通透性。（这两句不连贯）给予ob/ob小鼠肥胖益菌素？可以导致内源性GLP-2水平升高和血浆LPS水平减低。益菌素可以使肥胖小鼠结肠内源性大麻素受体CB1减少，应用CB1受体拮抗剂可以使紧密连接蛋白降解减少，血浆LPS水平减低16。相反应用CB1受体激动剂可以使肠道通透性增加、血浆LPS水平升高。 肠促胰岛素GLP-1主要由L-细胞分泌（这句话的位置？）。给予大鼠低聚果糖（OFS）可以使肠道双歧杆菌和L-细胞数量增加，进而增加胰岛素的分泌，而这可以作为治疗糖尿病的一个新策略。（这两句不连贯） 近10年来胆汁酸被认为是调节一些代谢途径的信号分子，而肠道菌群可以调节胆汁酸和次级胆汁酸的合成。胆汁酸可以结合核受体FXR和细胞表面的G蛋白偶联受体，导致基因转录而调节胆汁酸、胆固醇的合成和葡萄糖代谢；激活胆汁酸G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor for bile acids,TGR5)可以使L-细胞分泌GLP-1增多、cAMP水平升高和黄色脂肪组织能量消耗增加17。从而，肠道菌群可以通过调节胆汁酸来调节机体代谢。3 肠道菌群和精神性疾病 抑郁与下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）调节失衡相关。有研究显示束缚？应激的无菌小鼠皮质醇（corticosterone,CORT)和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophin,ACTH)水平升高18。应激可以使肠道通透性增加，从而使肠道细菌通过肠粘膜进入免疫细胞和肠道神经系统的神经细胞。在应激条件下，肠道菌群可能通过免疫系统和ENS影响中枢神经系统（CNS）。最近的一项研究显示应用益生菌乳酸杆菌可以使束缚应激所致的肠道通透性减小，并可以预防相关的HPA过度反应。 在空肠弯曲杆菌的急性感染期，神经元活化标记物cFOS出现在迷走神经感受神经元中。给予口服柠檬酸杆菌，中脑区域也出现了活化的cFOS19。给予大鼠乳酸杆菌可以使肠道感觉神经元兴奋，提示共生菌的改变可以引起肠道神经元的电生理改变20。此段的关联性？ 神经科学家用不同啮齿类模型，采用高十字架迷宫和光线/黑暗箱子方法，显示无菌小鼠焦虑样行为减少，给予致病菌可以使焦虑样行为增加，而应用益生菌可以减少焦虑样和抑郁样行为21，22。 临床研究显示益生菌亦可表现出抗抑郁和抗焦虑效果。在一个随机双盲实验中，应用乳酸杆菌和长双歧杆菌可以使？心理烦恼减少，给予慢性疲劳综合征患者乳酸杆菌2月后焦虑症状显著减轻。参考文献 示脑-肠轴可以同时影响神经重塑系统和神经递质系统。 脑源性神经生长因子（brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF），可以影响神经元的存活和分化、功能性突触的形成和神经重塑。有研究显示海马区BDNFmRNA转录和蛋白的合成与脑-肠轴相关。感染模型中肠道菌群发生改变，海马区BDNFmRNA转录和蛋白的合成减少，焦虑样行为增加，然而给予益生菌后可恢复23,24。-氨基丁酸（-Aminobutyricacid，GABA）是CNS一个主要的抑制性神经递质，GABA功能异常和焦虑及抑郁相关。有趣的是，体外培养中发现乳酸杆菌和双歧杆菌可以代谢谷氨酸，产生GABA。给予小鼠双歧杆菌和乳酸杆菌不但可以使焦虑样行为和抑郁样