ASCO胃癌术后辅助化疗标准方案

CLASSIC研究 2011ASCOLBA4002 2011ASCO胃 全面获益 引领标准 XELOX胃癌术后辅助化疗 CLASSIC研究 是我2011ASCO胃肠领域最关注的研究 AndrewZhu教授 MassachusettsGeneralHospital ASCODaily 头版头条报道 XELOX辅助治疗提高D2术后患者DFS 可切除的胃癌 II IIIa或IIIb分期 先前未接受过放化疗1035例 XELOX希罗达 1000mg m2bid d1 15q3w奥沙利铂 130mg m2d1q3w8周期 术后观察 CLASSIC研究 随机化 主要终点 3年DFS次要终点 OS 反应率及安全性 研究设计 研究背景 GC手术切除后复发率高 40 80 1 2辅助化疗旨在减少复发率 然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案INT 01163和MAGIC4分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益在亚洲 有医生认为这些研究中手术做的不够彻底 1Galloetal WorldJGastroenterol2006 2Gunderson SeminRadiatOncol20023Macdonaldetal NEnglJMed2001 4Cunninghametal NEnglJMed2006 手术技术 D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准 最近也被推荐用于欧洲1INT 01162和MAGIC3试验未强制进行D2切除许多专家认为D2切除术并不需要联合术后放疗和围手术期化疗4 5在CLASSIC研究之前 没有数据显示D2切除术后进行辅助化疗可明显获益 1Okinesetal AnnOncol20102Macdonaldetal NEnglJMed2001 3Cunninghametal NEnglJMed20064OhtsuAetal SeminOncol2005 5OhtsuAetal JClinOncol2006 纳入标准 年龄 18岁Karnofsky执行情况 70 组织学诊断为GC AJCC UICC分期 II T2N1 T1N2 T3N0 IIIA T3N1 T2N2 T4N0 orIIIB T3N2 在随机分组前6周内接受D2切除术的胃癌患者 术后肉眼和显微检查无疾病症状 书面告知同意书 BangYJ etcASCO2011LBA4002 主要排除标准 有疾病转移证据之前接受过化疗 放疗或免疫治疗的胃癌患者研究开始前4周内接受过大手术 或大手术后未完全恢复的患者5年内有其他癌症史的外周神经病变等级 1嗜中性白细胞绝对计数 1 5x109 L之前对氟尿嘧啶治疗出现过不曾预料的严重反应 已知二氢嘧啶脱氢酶缺陷 BangYJ etcASCO2011LBA4002 样本评估 本实验在最初假设XELOX组和观察组的3年DFS分别为65 0 和56 2 HR 0 75 实验假设风险比为0 748假设因违反治疗规程 无法随访及其他原因导致的3年退出率设定为10 招募患者的时间预计为12个月 中位随访期为3年两组所需的样本大小均为512 这使得统计学意义为0 05的可能性达80 BangYJ etcASCO2011LBA4002 统计分析 原分析 根据不同国家和疾病分期进行亚组分层 使用Cox比例风险回归分析检测原假设协变量包括年龄 性别和淋巴结状态若风险比95 可信区间的上限不超过1 0 则可推论XELOX组优于观察组具有统计学意义中位随访期计划为3年 预计事件数为385个 计划在257 66 7 个事件时进行中期疗效分析 由于研究结果显示了非常显著的和具有临床意义患者受益 因此IDMC IndependentDataMonitoringCommittees 独立数据监查委员会 推荐对研究结果进行充分评估和报告 CLASSIC研究由韩国 中国参加 研究最终入组1035个病人 为历史上最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究 1035 910 125 0 200 400 600 800 1000 总数 韩国 中国 总数 入组患者 BangYJ etcASCO2011LBA4002 患者人口统计学资料 ITTpopulation allpatientswereAsian 两组患者资料具有可比性 BangYJ etcASCO2011LBA4002 基线特征基本接近 ITT人群 大多数肿瘤位于胃窦 下1 3 和胃体 中1 3 AJCC UICC第六版 BangYJ etcASCO2011LBA4002 患者情况 ITT人群 随机化 n 1035 观察组 n 515 XELOX n 520 接受XELOX治疗 n 498 未接受XELOX治疗 n 22 拒绝治疗 n 19 违反入选标准 n 1 违反其他情况 n 1 肿瘤复发 n 1 随访丢失 n 24 停止观察 n 86 不良事件 n 1 死亡 n 1 入组时违反入选标准 n 2 违反其他协议 n 1 拒绝治疗 不合作 不再同意 n 58 其他情况 n 23 随访丢失 n 16 中断XELOX治疗 n 174 原因 不良事件 n 50 死亡 n 2 化疗时肿瘤复发 n 10 入组时违反入选标准 n 2 违反其他协议 n 2 拒绝治疗 不合作 不再同意 n 105 其他情况 n 3 分析人数 n 515 分析人数 n 520 BangYJ etcASCO2011LBA4002 治疗方案 BangYJ etcASCO2011LBA4002 复发情况 BangYJ etcASCO2011LBA4002 18 XELOX组3年不良事件发生显著低于观察组 BangYJ etcASCO2011LBA4002 19 XELOX组3年DFS显著高于观察组 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 DFS 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 3年绝对差值 14 0 XELOX n 520 74 观察组 n 515 60 HR 0 56 0 44 0 72 p 0 0001 3年DFS 时间 月 ITT人群 采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44 BangYJ etcASCO2011LBA4002 Totaln 1035 Totaln 1059 Totaln 397 Totaln 546 Totaln 304 201156个月 20074q6w 1年 20063q4w 6周期 19951q43d 7周期 1999218个月 DFSHR 无显著性差异 CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究 1 MarioLise etal JCO 13 11 2757 63 2 TNakajima etal TheLancet 354 273 73 D Nittietal AnnalsofOncology 17 2 262 9 4 NEnglJMed357 1810 20 5 BangYJ etcASCO2011LBA4002 300例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究 无显著差异 32 44 25 22 不同亚组的3年DFS 类别 亚组 n HR 性别 女性 男性 304 731 0 81 0 49 年龄组 岁 65 65 766 269 0 63 0 46 All All 1 035 0 58 淋巴结状态 N0 N1 2 103 932 0 83 0 56 疾病分期 II期 IIIA期 IIIB期 515 377 143 0 55 0 56 0 57 HR 95 CI ITT人群 22 XELOX组的OS有优于观察组的趋势 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 OS 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 XELOX n 520 观察组 n 515 HR 0 74 0 53 1 03 p 0 0775 时间 月 520 451 395 304 216 120 35 16 468 515 441 378 286 203 112 34 12 458 XELOX 观察组 剩余例数t ITT人群中位随访34 4个月 范围16 51 作为次要终点 最终的总生存分析是计划在随访5年后进行 XELOXsafetypopulation n 496 XELOX组的不良事件 CLASSIC3 4级AEs 总体与肠癌辅助治疗XELOX方案相当 安全人群 总 级 47 55 54 所有XELOX方案中奥沙利铂剂量均为130mg m2 小结 CLASSIC研究达到研究终点 结果优于试验设计预期XELOX组3年DFS显