第二章 药动学1ppt课件

药物代谢动力学 第二章 Pharmacokinetics药动学 Hewhoseizetherightmoment istherightman Goethe谁把握机遇 谁就心想事成 歌德 第二节药物的体内过程 第六节房室模型 第四节药动学常用参数 第三节血药浓度变化的时间过程 第五节药物剂量的设计 第一节药物的跨膜转运 一 滤过 二 简单扩散 三 载体转运 二 药物消除动力学 一 时量关系 一 消除半衰期 二 清除率 三 表观分布容积 四 生物利用度 一 CSS和靶浓度 二 维持量 三 负荷量 典型试题 学习重点 药物的体内过程 图 药物在体内转运基本屏障 第一节 药物分子的跨膜转运 DrugTransport 药物通过细胞膜的方式 溶解于膜脂质层顺浓度差扩散 借助流体静压或渗透压通过水性通道扩散 跨膜蛋白 顺 一 被动转运 二 载体转运 一 被动转运 水溶性小分子药物借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道的转运 为被动转运 大多数细胞膜 如肠黏膜上皮细胞 水性通道很小 直径约4 8 1 10 10m 仅水 尿素 锂离子等小分子水溶性物质能通过 分子量 100Da者即不能通过 1 滤过 相反 毛细血管内皮间的孔隙较大 直径可达40 以上 如肾小球滤过 极性小的药物分子脂溶性大 可溶解于细胞膜的脂质层 顺浓度差通过细胞膜称简单扩散 属被动转运方式 故亦称被动扩散 绝大多数药物按此方式通过细胞膜 2 简单扩散 simplediffusion 非离子型药物 极性低 脂溶性高 易通过细胞膜 分子型药物 离子型药物 极性高 脂溶性低 不易通过细胞膜脂质层的现象称离子障 绝大多数药物均为弱酸 苯巴比妥 或弱碱性 吗啡 在水溶液中有离子型和非离子型状态 图 体液的Ph值对弱酸或弱碱性药物解离的影响 1 酸性药物在酸性溶液中解离少 易通过胞膜 在碱性溶液中解离多 很难通过细胞膜 2 碱性药物相反 某人过量服用苯巴比妥 酸性药 中毒 有何办法加速脑内药物排至外周 并从尿中排出 问题 临床意义 在生理情况下细胞内液pH为7 0 细胞外液及血浆为7 4 故弱酸性药物在细胞外液解离型多 非解离型少 不易入细胞内 因此提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运 口服碳酸氢钠可解救巴比妥类药中毒 跨膜蛋白 特异性载体 在细胞膜的一侧与药物结合后 发生构型改变 在细胞膜的另一侧将结合的药物释出 二 载体转运 carrier mediatedtransport 特点 特异性 饱和性 竞争性 如丙磺舒竞争性抑制青霉素在肾小管分泌 1 主动转运 逆电化学差转运 耗能如Na 2 异化扩散 顺电化学差转运 不耗能如葡萄糖进入RBC 第二节药物的体内过程Absorption Distribution MetabolismandExcretion 体内过程又称为ADME系统 药物 除静脉注射和静脉滴注 从给药部位进入血液循环的过程 大多数药物以被动方式吸收 一 口服给药是最常用的给药途径因为给药方便 大多数药物能充分吸收 一 吸收 Absorption 胃肠道各部位的吸收面大小 m2 口腔0 5 l 0胃0 1 0 2小肠100大肠0 04 0 07直肠0 02 停留时间长 吸收面积大 吸收部位 主要在小肠 小肠pH约5 8 对药物解离影响小 从胃肠道吸收的药物在到达全身血循环前必先经过肝门静脉进入肝脏 有些药物首次通过肝脏代谢明显或由胆道排泄量大 则使进入体循环的有效药量减少称首过消除 也称首过代谢或首过效应 硝酸甘油 舌下给药 首过消除 Firstpasseliminaiton 静脉注射iv 肌肉注射im 皮下注射ih 二 注射给药 吸收迅速 1 2min起作用 不亚于静脉注射 因为 肺泡表面积大 约100m2 血流量大 肺泡毛细血管面积80m2 肺泡囊壁薄 由单层上皮细胞所构成 与毛细血管壁的厚度只有0 5 1 m 三 呼吸道吸入给药 1 全身作用 气态全麻药 易气化 色甘酸钠 微粒的大小 通常吸入气雾剂的微粒大小以在2 5 m范围内最适宜 2 局部作用 沙丁胺醇 目的是在皮肤 眼 鼻 咽喉等部位产生局部作用 腱鞘炎 封闭疗法普鲁卡因 局麻药 止痛醋酸强的松 激素类药物 抗炎 四 局部给药 经皮给药 为了使药物血药浓度维持较长t 属全身给药 如 硝酸甘油缓释贴皮剂 直肠给药 1 局部作用 开塞露 甘油栓 治疗便秘2 全身作用 水合氯醛 小儿惊厥抗生素 肺炎 肠炎等 影响分布的因素 1 血浆蛋白结合1 游离型药物可跨膜转运 有药理活性 可被代谢2 结合型药物不能跨膜转运 无活性 不被代谢 是暂时的贮存形式 故作用时间延长3 有饱和现象4 有竞争性置换 药物从血循到达作用 储存 代谢 排泄等部位和组织的过程 二 分布 distribution 同时服用两个高蛋白结合率的药物临床有可能会出现什么情况 2 器官血流量硫喷妥钠的再分布3 药物与组织的亲和力 其实是主动转运 碘浓集于甲状腺 钙沉积于骨骼 氯喹肝脏分布多 四环素易与新生骨牙组织不可逆结合 4 体液的PH值及药物的解离度 Ka 细胞内液pH为7 0 细胞外液pH为7 4 膜孔 5 血脑屏障 Blood brainbarrier 血脑屏障的通透性并非一成不变青霉素在健康人即使注射大剂量也难进入脑脊液 而脑膜炎患者可使血脑屏障通透性增加 青霉素能在脑内达到有效治疗浓度 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障 几乎所有的药物均能穿透胎盘进入胎儿体内妊娠前三个月的孕妇禁用任何药物 胎盘屏障 Placentalbarrier 三 代谢 Metabolism 亦称生物转化 Biotransformation 指药物在生物体内发生化学结构变化的过程 一 代谢部位 肝脏 二 代谢步骤 相反应 氧化 还原 水解 引入或脱去 OH NH2 使多数药物灭活 增加极性 亲水 有利于肾排泄 相反应 结合 葡萄糖醛酸 硫酸与 相反应产物结合 进一步增加极性 有利于肾排泄 1 失去活性 多数药物 2 形成有活性的代谢物 少数 如阿司匹林 水杨酸 3 形成有毒性的代谢物 少数 如哌替啶 扑热息痛 故生物转化不能说是解毒过程 三 代谢后药理活性的改变 1 专一性的酶 如AChE灭活ACh 2 肝微粒体酶系 主是氧化酶系细胞色素P450 其存在于肝细胞内质网中 并能促进药物转化 故简称肝药酶 肝药酶特点 非专一性酶 个体差异大 活性有限 易受药物的诱导或抑制 四 药物代谢的酶 五 药物对肝药酶的影响 1 药酶诱导剂 利福平 苯巴比妥能增强药酶活性或促进药酶的合成的药物 能加速本身或其他药物的代谢 药效降低 2 药酶抑制剂 异烟肼 氯霉素凡能使药酶活性或减少药酶合成的药物 减慢某些药物的代谢 使其药效加强 甚中毒 药酶诱导苯巴比妥 利福平 药酶抑制氯霉素 异烟肼 四 排泄 Excretion 药物排泄 药物原型及其代谢产物排出体外的过程 与生物转化统称为消除 肾脏是主要排泄器官 消化道 肺 汗腺 唾液 泪液 乳汁 利福平 等也可排泄药物 36 一 肾脏排泄 改变尿液pH值可改变药物排泄速度 用于药物中毒的解救 二 消化道排泄胆汁排泄如 利福平治疗重症胆道感染肝肠循环 enterohepaticcirculation 经胆汁排入十二指肠的药物 结合型 部分可再经小肠水解 游离 又重新被吸收 经门静脉进入肝脏 这种现象 意义 强心苷 大药量反复肝肠循环可延长作用时间和半衰期 三 乳汁排泄 血药浓度变化的时间过程Timecourseofdrugconcentration 第三节 用药后 体内药量 浓度 随时间而变化 这种变化叫做时量关系 通常以血浆药物浓度为纵坐标 以时间为横坐标作图 即时量曲线 一 时量关系 潜伏期 血药浓度 时间 h 有效期 失效 起效 峰浓度Cmax 一次血管外给药后药物浓度时间曲线 达峰时间Tmax 非静脉注射给药的时量曲线 ng mL 残留期 二 药物消除动力学 指体内药物转消除的速率过程 按照药物消除速率与血药浓度之间的关系不同 可将动力学过程分为两类 一 一级消除动力学 first ordereliminationkinetics 二 零级消除动力学 zero ordereliminationkinetics 一 一级消除动力学 n 1时 dC dt keC特点 1 单位时间内消除药量与血药浓度成正比 恒比消除 2 用药量没有超过机体最大消除能力 3 大多数药物属于此类消除 二 零级消除动力学 n 0时 dC dt k0特点 1 单位时间内消除的药量固定不变 恒量消除 2 机体达最大消除能力 易蓄积中毒 血药浓度因不断消除而随时间不断衰减 微分方程 dC dt kCn 0 20 40 60 80 100 1 5 10 50 100 图 零级动力学和一级动力学的药时曲线左图为常规坐标图 右图为半对数坐标图 t1 t2 t1 t2 药动学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics 第四节 血浆药物浓度消除一半所需时间 是药物在体内消除快慢的重要参数 一 消除半衰期 eliminationhalf life t1 2 药物半衰期的意义 1 确定给药间隔时间的主要依据 4 药物分类 3 了解肝肾消除器官功能状态 2 预测连续给药后达到稳态的时间和停药后药物从体内消除所需时间 二 多次给药的稳态血药浓度 steady stateconcentration Css 2 怎样缩小波动度 50 某病人病情危急 需立即达到稳态浓度以控制 应如何给药 问题 其它方法 缩短给药间隔时间 加大剂量 三种不同给药方案对对稳态浓度的影响 C 负荷量给药 A 缩短给药时间 B 增加给药剂量 A B C 首剂加倍 二 生物利用度 bioavailability F 给予一定剂量的药物后进入全身血液循环的药物的百分率 生物利用度 不但表示药物进入全身血液循环的程度 还表示进入血液循环的速度 A 吸收速度快 吸收量完全B 吸收速度与A相同但吸收量仅为A50 C 吸收量完全 但吸收速度为A50 A为北京制药厂产品B和C为济南制药厂生产的两批产品 地高辛 制剂晶型 颗粒大小 生产质量控制的不同 会影响制剂的崩解和溶解 从而改变药物的吸