有机阴离子转动体

转运体的遗传药理学 张伟 药物反应的个体差异 药物效应和毒性个体差异 基因多态性 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶 药物转运体在药物跨膜转运中的作用 Drugtransporter AbsorptionDistributionMetabolismExcretion 根据对底物的转运方向 主要可以将转运体分为摄入转运体和外排转运体 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内 包括有机阴离子转运多肽家族 OATP 有机阴离子转运体家族 OAT 有机阳离子转运体家族 OCT 外排型转运体主要是多药耐药蛋白 MDR 多药耐药相关蛋白 MRP 乳腺癌耐药相关蛋白 BCRP 以及肝脏胆盐外排泵 BSEP 等 转运体分类 一 ABCB1 ABCB1又名P 糖蛋白 P glycoprotein P gp 多药耐药蛋白1 Multidrugresistance1 MDR1 最早在肿瘤细胞中发现 它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象 ABCB1是能量 ATP 依赖性膜蛋白 可发挥外排泵作用 将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外 ABCB1在正常人体肝 肾 肠道 胎盘 血脑屏障 血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉 毛细血管等部位均有表达 ABCB1的两种功能 一是限制肠腔内药物摄入肠细胞 也限制药物从血液循环摄入脑 胎盘细胞内 二是将肝细胞 肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙 从而加快药物从这些组织的消除 MDR13435C TaffectsmRNAstability PharmacogeneticsandGenomics2005 15 693 704 ABCB13435位多态性对药物转运功能的影响 MDR12677G T A突变携带者治疗卵巢癌效果更好 ClinCancerRes 2006Feb 12 3 854 9 二 ABCC2 ABCC2又名多药耐药相关蛋白2 multidrugresistance associatedprotein2 MRP2 或小管多种有机阴离子转运体 canalicularmultispecificorganicaniontransporter cMOAT 主要分布于肝细胞的管腔 顶 膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧 少部分位于肠道 胆囊上皮细胞 胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等极性细胞的顶膜 ABCC2在肠道中的表达以在十二指肠最高 从十二指肠到结肠 逐渐降低 ABCC2的主要功能 1 限制肠腔内药物摄入肠细胞 2 限制药物从血液循环摄入脑 胎盘细胞内 3 将肝细胞 肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙 加快药物从这些组织部位的消除 因此 ABCC2在药物的吸收 分布和排泄过程中起着非常重要的作用 ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用 进而可使机体对肿瘤药物产生耐药 ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系 高表达者化疗效果不佳 甚至无效 而低表达则疗效较好 ABCC2在肝癌细胞 卵巢癌细胞 膀胱癌细胞等癌细胞上过表达 是造成肿瘤细胞多药耐药的主要原因之一 肿瘤细胞过表达ABCC2 促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式 ABCC2与多药耐药 ABCC2的基因结构和基因多态性 PharmacogeneticsandGenomics2009 19 206 216 与野生型相比 Arg723Gln突变对HEK293细胞的半数抑制浓度显著降低 说明该突变引起抗肿瘤药物长春碱和长春新碱的外排功能减弱 细胞内药物浓度增加 对细胞杀伤效果显著 MRP2与Dubin Johnson综合征 Dubin Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸 为遗传性结合胆红素增高 型Dubin Johnson综合征 由于MRP2基因突变致使结合胆红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍 结果使结合胆红素反流入血 血结合胆红素水平增高 病人出现黄疸 MRP2 三 ABCG2 ABCG2 即乳腺癌耐药蛋白 breastcancerresistanceprotein BCRP 属于半转运流出泵 主要在乳腺 胎盘和肝细胞胆管侧表达 ABCG2C421A基因型对diflomotecan的AUC的影响 2006Dec 2009May 四 OATP1B1 OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1 原名OATP C OATP2 基因名SLCO1B1 特异性存在于肝脏 对多种内 外源性物质摄取进入肝脏细胞具有重要作用 0 02 0 04 ResultsofTestsforaTrendintheAssociationbetweenMyopathyandEachSNPMeasuredintheGenomewideAssociationStudy PvaluesareshownforeachSNPmeasuredamong85participantswithmyopathyand90matchedcontrolswhoweretaking80mgofsimvastatindaily Analysesarebasedon316 184ofthe318 237SNPs Illumina Aresultabovethehorizontalredlineindicatesstrongevidenceofanassociation P 5 10 7 OATP1B1的单倍型 功能意义研究 五 OCT家族 OCT全名有机阳离子转运体 OrganicCationTransporter OCT 包括OCT1 OCT2和OCT3 OCT1主要存在于肝细胞基侧膜 与肝细胞对有机阳离子底物的摄取有关 其次在肠道上皮细胞也有分布 OCT2则主要位于近端肾小管细胞 与阳离子底物从血中摄取进入肾上皮细胞有关 是肾脏排泄毒物的主要转运体 OCT3分布于全身多种组织和器官 有机阳离子OCT转运的临床药物包括抗震颤麻痹药 金刚烷胺 口服降糖药 二甲双胍 抗肿瘤药 奥沙利铂 和组胺2受体激动药 西米替丁 等 功能意义研究 848C TofOCT1onthePKofmetformin P 0 038 P 0 047 P 0 041 Comparisonofchangesinmeanbloodglucoseconcentration 0 3h amonggroupswithdifferentOCT1genotypes Shu Yetal J Clin Invest 117 1422 1431 2007 Theplasmaglucose loweringeffectsofmetformininOGTTweresignificantlydecreasedinsubjectscarryingOCT1variationsthantheOCT1wildgenotype 小结 药物转运体的基因多态性也是影响药物代谢动力学和反应性的重要遗传标志 除了少数转运体 如OATP