工艺验证ppt课件

1 工艺验证 阮正帼 2 一 概述 一 目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品 3 产品质量保证目标 1 产品的设计和生产应符合优质 安全和有效的原则 2 产品质量应产生在药品生产全过程中 3 生产工艺中的每一环节都能得到控制 工艺验证是确保质量目标的关键要素 4 工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验证 或指证明工艺可靠性和重现性的验证 FDA工艺验证定义 工艺验证是建立提供特定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准和质量特性的高度保证的文件 二 含义 5 工艺验证的过程是 1 证实确认设计的过程 2 确立文件 标准和记录 的过程 3 提前发现问题的过程 验证时可做 最差条件试验 和 极限试验 6 最差条件试验 指导致失败几率比正常工艺条件高得多的工艺条件 极限试验 指以控制指标的上下限为工艺条件的试验 7 三 验证与确认验证 证明任何程序 生产过程 设备 物料 活动或系统确实能达到预期结果有文件证明的一系列活动 规范 附则 对象 目的 过程 体现方式 确认 通过检查和提供客观证据 表明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可 ISO8402验证 通过检查和提供客观证据 表明规定的要求已经满足的认可 ISO8402 8 验证与认证 认证 第三方依据程序 对产品 过程或服务 符合规定的要求 给的书面保证 药品GMP认证 是国家依法对药品生产企业实施监督检查 并取得认可的一种制度 是药品生产全过程是否符合GMP标准的确认 是药品和药品生产的首要条件 认证机构 认证依据 认证对象 认证标准 认证证书 9 四 工艺验证与工艺试验 10 二 工艺验证方式与条件 前验证指在该工艺正式投入生产前必须完成并达到设定要求的验证 新工艺的前验证是产品开发的终点 正式生产的起点 11 1 条件 1 处方已确定 并符合药典的投料原则 2 中试已完成 关键的工艺条件已经优选 3 中间产品 成品的稳定性试验已有结论 4 已有全过程生产活动的详细技术资料 12 2 步骤 产品验证 1 予验证 中试 2 运行验证 批量试产 3 性能验证 批量复试3批 4 产品验证 全流程系统验证 13 同步验证指该工艺运行的同时进行的验证 1 条件 1 各环节生产操作的工序能力较充分 2 过程监控计划较完善 3 工艺试验工作较好 产品生产有相当把握 4 相关内容的验证结论稳定 可靠 14 2 步骤 1 确定验证对象 2 确定验证文件依据 3 确定变量标准及限度范围 4 确定试验项目 内容 数量 批次及记录方式 5 确定取样方式 检测方法数据分析方法 6 按规定进行验证试验并记录 7 数据分析结果结论 评价等 8 批准结论 15 3 含义 同步验证实际上是在特殊监控条件下的试生产 有一定风险 需谨慎 同步验证后可同时得到 1 工艺文件 经验证证实设计的工艺条件达到预定要求 2 合格产品 经检验符合规定要求 16 回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础 证实工艺适用性的验证 条件 1 历史资料较完整 健全 2 有以数值表示的检测结果 17 3 产品质量数据能反映出相应的工艺条件 4 生产较稳定 工序处于受控状态 同步验证 回顾性验证 通常用于非无菌药品生产的工艺验证 18 回顾性验证步骤 1 确定验证对象 2 确定历史资料 3 按规定收集数据 4 数据记录 整理 5 数理统计分析 6 判断总结 7 结论批准 8 提供信息改正 提高 19 再验证 指经过验证的工艺生产一定周期后进行的验证 条件 1 关键工艺生产一定周期后 2 工艺改变后 3 批次量发生数量级变更 4 趋势分析中发现有系统性偏差 5 法规要求或体系认为需要再验证等 20 三 工艺验证的相关内容工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行 排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实 可靠 内容工艺验证涉及的相关验证包含了药品生产验证的各项内容 21 厂房验证适应工艺流程的厂房布局 适应生产规模的空间和面积 适应制药卫生的生产环境 适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等 22 设施验证空气净化系统 工艺用水系统 除尘系统等须符合设计要求 水 电 气 汽 冷等公用工程系统满足工艺要求 23 设备验证 设计 选型适应产品加工 满足工艺批量要求 安装 运行达到规定的各项技术指标 性能确认能符合各项工艺参数要求 24 性能确认注意问题 1 先用空白料 再用实物模拟生产试验 可结合工艺验证进行 至少三批试验数据 2 不应在验证时进行工艺条件的优选试验 3 分清工艺条件和工艺稳定性考察的参数的运用 25 物料验证物料供应商QS的评估 物料稳定性试验 物料试生产 确立内控标准 26 清洗验证 清洗验证是指对设备 管道 器具等清洗有效性的验证 目的是证实所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染 清洗方法包括清洗程序 频次 时间 器具 所用洗涤剂与清洗剂以及验证时的取样方法 测试方法与评价方法等 27 清洗验证效果评价方法 一 取样方法 1 洗液法 取清洗后最终淋洗水 定容后作为被检样品 2 擦拭法 常用清洁面签擦拭指定区域的一定面积 定容后作为被检样品 28 二 可接受标准 1 残留量限度 1 化学残留量 化学残留物应 10ppm 即上批产品对下批产品的污染 10mg kg 2 生物活性成分 生物活性浓度应 正常治疗日剂量的11000 3 不得有可见残留痕迹 29 检测时需确定的参数 下一品种的批量 A 最后一次清洗液体积 B 取样面积 一般25cm C 与产品接触的总表面积 D 取样效率 一般以50 计 E 同一组产品中显示药理活性最低剂量 F 同一组产品中日最高剂量 G 30 可接受标准的确定 洗液法在某一波长处测定吸收度A 0 05abs 31 2 微生物限度 一般微生物限度指标 洗液法 50CFUml 纯化水对照 擦拭法 100CFU棉签 3 其他如pH值 澄清度 定性等 32 检验方法验证 为确保检验方法的准确 可靠进行的验证 目的 人员 清除操作误差 分析仪器 性能稳定 检验方法 适用性验证 当工艺条件无变化 且有完整的批检验记录或批生产记录 可收集一定批量的数据作回顾性验证 33 适用性试验 1 准确度试验 测定值与真值的接近程度 如对照试验 空白 加样回收率试验等 2 精密度试验 一组测量值彼此的符合程度 3 线性范围试验 线性 所用分析方法在给定范围内取得与样品供试物浓度成比例的试验结果的能力 范围 利用给定分析方法取得精密度 线性均符合要求的供试物浓度的变化范围 4 专属性 选择性 5 检测限 6 定量限 7 重现性 8 耐用性等 34 产品验证 证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准 即在特殊监控条件下的试生产 产品验证是验证工作的最后阶段 是对各项验证工作的综合考察 产品验证是按产品工艺流程进行的系统的 全过程工艺的验证 35 产品验证应进行的技术检验 1 批准的规格标准与实际合格产品的比较 2 确定用于检验方法的有效性 才能证明产品合格的有效性 3 确定规格标准改变的控制程序 36 计算机系统验证 证实计算机系统能按设计程序持续 可靠 重现的运行 1 内容计算机验证常用于工艺 质检 在线清洗 在线灭菌 库房管理 物料控制 生产 检验数据控制 数额平衡等 37 2 程序 1 确认阶段1 预确认 系统定义 确定整个系统的流程 系统设计 编制功能需求内容 软件设计 软件系统的开发和管理 2 安装 运行确认 确认硬件安装符合技术要求 证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性 38 2 验证阶段 1 性能验证 基础数据验证 所有数据的检测和确认 系统验证 系统功能应符合设计规定 工艺验证 工艺过程控制系统 数据处理系统 检索系统和其它 2 再验证 当系统发生变更或使用一定时间后应再验证 3 文件工作1 验证文件 方案 记录 报告 证书等 2 确立文件 安全 操作 维修 保养 培训等SMP或SOP 39 各项验证的相关性 设备 性能确认 产品验证 品种 剂型 工艺验证 厂房 设施验证 物料验证 清洗验证 检验方法验证 工艺参数 条件 产品性能 质量标准 重现性 可靠性 符合性 稳定性 基础 目的 40 四 工艺验证程序 41 6 批准验证报告 验证总负责人审核 批准 并签署意见 7 发放验证证书 验证总负责人签发验证证书 8 验证文件管理 验证立项 方案 记录 报告 证书等应归档保管 确立的文件按企业 文件全过程管理规程 批准后下达 9 再验证 按验证报告中再验证计划定期实施 42 五 工艺验证内容 主要内容 工艺参数的可控性与重现性收率与物料消耗的稳定性中间产品与成品质量的符合性 43 注意1 验证前应有各种操作SOP 包括检验SOP 草案 2 各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性 3 收集数据应仔细 清楚 能反映事实 4 慎重选用 最差条件试验 或 极限试验 5 试验有足够的重复次数 证明其重现性 44 六 工艺验证文件 一 验证管理文件1 验证管理规程 1 验证含义 2 验证机构与职责 3 验证范围 4 验证程序2 验证组织机构 如领导小组 项目小组 及机构与人员的职 45 3 验证计划 立项 方案的编制与审批SMP 4 验证报告的编制与审批SMP5 组织实施验证SMP1 必须是批准的方案 2 人员培训 考核 能严格执行方案 认真记录 3 做好准备工作 如物料 场地 设备 标准器 测试仪器 取样器具及有关文件等4 调整 补充方案需经批准 46 5 数据统计分析 认真总结 报告内容完整 结论明确 6 整理文件归档 确立文件执行企业 文件全过程管理规定 6 前验证 同步验证 回顾性验证 在验证得SMP 含义 条件 步骤 注意等 7 验证文件归档保管SMP 47 例 1 验证管理机构职责 1 制定和修订验证SMP或SOP 并组织实施 2 制定验证计划 并监督实施 3 组织验证方案的会审和审核工作 4 验证活动的组织和协调 5 参加有关项目的验证活动 6 验证文件的归档保管等 48 例2 组织机构图 验证领导机构验证管理部门 各验证项目小组 厂房设备工艺物料检验产品设施计量清洁监控其它 49 二 验证项目文件1 验证方案 1 封面项目名称 编号 验证方式 起草人 起草日期 审核人 批准人 批准日期等 50 2 概述方案文件依据 验证条件 验证范围 验证时间及进度 参加验证人员及分工等 3 内容验证对象 目的 试验内容 方法及次数 检验方法及认可标准 试验用仪器及设备 试验场地 记录及审批表格等 51 2 试验结果及记录 1 测试数据的原始记录 2 试验数据的汇总 整理与分析 3 偏差分析与漏项说明等 52 3 验证报告 1 封面 2 概述验证实施情况概要及说明 3 验证结果与小结对应的验证方案 完整的验证记录 检查分析 可接受标准 结果评价等 53 4 验证结论及总体评价 5 再验证计划 6 确立的正式文件 7 审批者签名 日期4 验证证明验证合格证明或验证证书 54 七 举例 示例 一 包衣工艺验证项目名称 项目编号 验证方式 前验证验证目的 确认产品包衣工艺条件有较好的适应性 重现性 包衣材料消耗可控 物料平衡稳定 中间产品质量符合要求 55 方案审批 验证时间 年月日 月日 56 参加验证人员 57 一 概述产品由糖衣改为薄膜衣 已小试成功 并经有关部门批准 在正式大生产前 为考察工艺的稳定性 可控性 进行工艺验证 一 验证条件1 厂房 设施等验证工作已完成 2 设备及其清洗验证已获验证合格证 3 计量器具已经检定合格 精度符合要求 58 4 中间产品质量检验合格 5 检验方法适应性已经验证符合要求 二 文件依据 已有以下文件草案 1 工艺规程及包衣岗位SOP和记录 2 设备及其清洗的SOP和记录 3 薄膜衣片质量内控标准及检验操作规程 4 上述 一 的验证证书及中间产品合格证等 5 其它有关文件和记录 59 二 验证内容 一 预验证1 搅拌效果确认 1 目的 包衣液搅拌均匀 2 标准 包衣液均匀 无沉淀 无气泡 3 方法 目测 4 记录 60 试验人复核人日期 5 评价与小结评价人审核人日期 61 2 喷射雾化效果确认 1 目的 喷液分布均匀 2 标准 白纸上所留痕迹分布均匀 喷射量符合规定要求 3 方法 目测 喷射量以量筒测量 均匀度以白纸在喷雾下迅速扫过 观察所留痕迹 62 4 记录 试验人复核人日期 5 评价与小结评价人审核人日期 63 3 包衣效果确认 1 目的 包衣工艺条件的适应性 可控性 包衣辅料 物料平衡的稳定性 包衣片质量的符合性 2 标准 操作条件符合工艺参数要求 辅料用量 物料平衡控制在工艺规定范围内 包衣片质量符合内控质量标准要求 3 方法 按规定测量 结算和检测 64 4 记录 测试人复核人日期 A温度 65 B搅拌 不同时间 不同位置取样观察应均一 测试人复核人日期 66 C包衣质量 检测人复核人日期 67 D物料消耗 包衣片量基片量 包衣辅料量 收率 100 68 E生产能力 评价与小结a工艺条件 b物料消耗 c包衣片质量 评价人审核人日期 测试人复核人日期 69 4 稳定性试验 包衣片经加速稳定性试验 t 40 C 2 C RH 75 5 观察产品质量情况 试验人复核人日期评价与小结评价人审核人日期 70 5 预验证小结与评价 1 工艺条件 可控 修改 修订SOP 2 物料消耗 稳定 调整 辅料用量 物料平衡 3 产品质量 合格 修订 内控标准 检测项目或控制指标 评价人审核人日期 71 二 运行验证 1 目的 以商业批次试生产 确认各考察项目符合规定要求 根据预验证情况 对各项指标无修改 或修改内容影响不大 可直接确定商业批次试生产 否则应重新进行预验证 2 内容 基本同预验证 含产品质量稳定性考察 符合要求后 制订现行的各项技术文件 岗位SOP BPR 内控标准 检验SOP等 3 评价与小结 评价人审核人日期 72 三 性能验证与产品验证 1 目的 进一步考察各项目的稳定性 并生产三批 验证现行工艺的可控性和重现性 2 内容 同上 产品经稳定性试验合格后 正式确立各项技术文件 按企业 文件全过程SMP 批准后执行 3 评价与小结 评价人审核人日期 73 三 综合分析与总体评价 包括偏差分析与漏项说明 四 总结论如符合验证标准 达到预定目的 工艺可行 重现性好 物耗稳当 收率控制在限度范围内 中间产品质量符合内控标准要求等 五 再验证计划1 计量仪表每年检定校对一次 2 公用工程 设备按检修计划检修后 进行运行确认 3 包衣工艺半年一次同步验证 4 包衣条件有变化时 及时安排再验证 5 其它需要时安排 74 六 确立文件 75 七 审批意见 审核人批准人日期八 验证证书 企业名称 76 示例 二 片剂工艺验证示例 产品验证 项目名称 片工艺验证项目编号 验证方式 同步验证验证目的 确认 片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性 在规定的SOP范围内 能稳定的生产出符合质量标准的产品 77 方案审批表 见示例一 参加验证人员表 见示例一 I 概述 片系公司 产品 已有 年生产历史 为进一步证实该片工艺的稳定性和重现性 在特殊监控系件下 随生产进行三批同步验证 78 1 文件依据 片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录 主要生产设备使用SOP 清洁SOP和记录 物料 中间产品 成品的内控质量标准及检验操作规程和记录 其它有关文件和记录 79 2 验证条件生产该片涉及到的厂房 设备 设施等验证工作已完成 计量检定 检验方法验证已完成 生产工艺及工艺监控已有一定经验 80 3 验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件 物料消耗及产品性能的确认4 工艺流程简图原辅料 粉碎 过筛 配料 混合 制粒 总混 压片 包衣 内包 外包 81 验证内容 粉碎 过筛1 确认内容工艺条件 粉碎 过筛工艺条件的可控性 物料消耗 药粉收率的稳定性 产品性能 药粉细度的符合性 82 2 物料A kg B kg C kg 合计 kg 3 主要设备与操作 型粉碎机 筛粉机及使用 清洗SOP 4 检测 片药粉细度质量标准及检验操作规程 83 5 记录 工艺条件 操作人 日期 84 药粉收率与质量 操作人 日期 85 收率 粉 筛后量 粉 筛前量 100 6 评价与小结评价人 日期 注 以下工序的编写格式同 只需将各工序实际内容编入 本例只将各工序记录表格中项目列出 供参考 86 二 制粒 一步造粒 工艺条件项目 药粉量 辅料量 浸膏量药粉混合时间 进风温度 排风温度 物料温度 喷雾压力 喷雾速度 干燥时间等 当一批料分数次制粒时应有每次工艺条件的记录 取平均值为批记录数据 87 颗粒收率与质量项目 性状 粒度 水分 颗粒量 收率等 收率 颗粒量 药粉量 辅料量 干膏量 100 88 三 整粒 总混 工艺条件项目 整粒 筛网目数 加润滑剂量 装量 次 加颗粒量 筛粒时间等 总混 装量 转速 时间等 89 颗粒收率与质量项目 性状 均匀性 粒度 水分 含量 颗粒量 收率等 注 含量以平均值计入 且数值应经t检验当P 0 05时 数据有效 方法 混合出料时 分5次间隙 以代表不同层次 每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品 5次取样共获5个样品 为a b c d e其记录与计算如下 90 91 计算x a b c d en 为样品数 本例n 5s i n 1uo 为含量指标要求值t uns t 应 t0 05表值则p 0 05a为0 05时 t0 05表值查t分布系数N n 1栏数值 如本例N n 1 5 1 4 t0 05为2 78当计算t的绝对值 2 78时 p 0 05 数据有效 收率 混合后颗粒量 混合前颗粒量 润滑剂量 100 5 92 四 压片 工艺条件项目 冲模 压力 转速 片重g 10片 等 在操作过程中 操作工按常规的片重 可以图表记录 下例为统计图 也可以控制图记 然后以平均值或整批平均取样称重后记录 93 Tu片重Mg 10片TL 次 15min 94 片收率与质量项目 性状 外观 平均片重g 20片 片重差异g 片 水分 硬度 崩解时限 含量收率等 收率 片重量 粒重量 100 95 五 包衣 薄膜包衣 工艺条件项目 进风温度 排风温度 装量kg 罐 转速 雾化状况 雾化时间等 物料消耗项目 包衣粉 包衣溶剂 其它 收率等 计算收率 糖衣片量 平均片重 素片量 平均片重 100 96 糖衣片质量项目 性状 外观 片重g 10片 水分 崩解时限 其它等 六 内包装 铝塑泡罩包装 工艺条件项目 成型温度 热封温度 压力 运行速度 规格 片 板 等 97 物料消耗项目 PVC PTP 铝塑板数量 收率等 计算收率 实际产量 板 糖衣片量 每板规格片数 100 内包质量项目 装量 片 板 密封性 湿热试验 批号 边距规格 异物碎片 其它等 98 七 外包装 包括装小合 热封收缩膜 装箱 工艺条件项目 规格 小合 板 合 缩封 合 包 大箱 包 箱 g 片 板 合 包 箱 批热封温度 热压时间等 99 物料消耗项目 小合 说明书 收缩膜 封口签 装箱单 大箱 封箱胶带 产量等 成品率 实际产量 理论产量 100 外包质量项目 包装规格 缩封质量 批号 说明书 封口 装箱单 封箱等 100 八 成品综合质量 按法定标准全项检测 项目 性状 鉴别 片重差异 崩解时限 水分 含量 细菌总数 霉菌数 大肠杆菌等 综合分析与总体评价 包括偏差分析与漏项说明 结论 再验证计划 101 确立文件 有无修改内容 1 各工序岗位SOP含设备使用及清洗SOP共 份 2 各工序中间产品质量标准及检验操作规程共 份 3 各工序操作记录及监控记录共 份 4 其它文件 102 正式确立文件可列表 103 审批意见批准人日期 验证证书 企业名称 104 八 控制图应用 简介 一 数理统计概述1 基本概念 1 数理统计是以概率论为基础建立的应用数学 2 数理统计方法特点 a 由局部推断总体 b 以概率大小作出推断 105 3 数理统计基本内容 a 统计观察方法的设计 b 统计资料的分析 c 统计规律的实际应用 2 含义 1 产品质量波动遵循一定的统计规律 2 质量控制的重点是控制由系统原因造成的波动 106 二 控制图的作用科学的反映产品的质量动态和趋势 对历史生产情况的系统了解 提前发现异常隐患 体现预防为主的原则 可进行现场质量的动态监控 正态分布图 3 3 TL Tu 三 来源正态分布控制图 X X 3s X 3s I I III III II 控制图 Tu TL LCL UCL CL 108 控制图特点 样本的平均值x为中心线CLx 3s为上控制线UCLx 3s为下控制线LCLx 3s范围为 区 是安全区 区间概率为99 73 x 3s 区 x 4s是警戒区 区间概率为0 27 区 x 4s是废品区 109 四 原理正常波动产品质量的波动性异常波动 3 原则3 小概率事件原则样本分布的动态性质量的动态过程时间的动态性 110 五 分类 111 其它控制图 112 常用 Rs控制图 适用在一定时间内 每次只能取得一个数据 数据不能成组 或不需要抽取多各试样分析 XRs图的优点是能较快判断工序情况 缺点是因为没有分组的组内极差 精度较差 113 六 作图步骤1 内容1 数据表记入必要事项与数据 2 控制图纵坐标为样本质量特性横坐标为样本号 平均值为中心线 正负三倍标准偏差处为上下控制线 注明相关内容和数据 114 2 步骤 结合实例 例 颗粒剂或成品装量规格标准为5 0g 袋 7 灌装岗位中间产品内控标准为5 0g 袋 6 分析其工序稳定状况 灌装岗位中间产品质量检测数据齐全 符合回顾性验证条件 随机取样后作控制图分析 115 1 控制对象质量特性值为装量 测试后计算单位g 最小测量单位0 05g 2 收集数据填表X RS图数据表随机取样某月共生产25批 中间产品测试数据25个 作X RS图分析 116 颗粒X Rs图数据表 124 9510125 050 1519234 950234 800 1511135 100 0520245 000 05345 050 2512144 950 1521255 050 05455 150 1013164 900 0522264 900 15564 850 3014175 050 1523274 850 05674 800 0515185 150 1024285 050 20794 850 0516195 050 1025305 0508104 950 1017205 050合计124 42 409114 900 0518214 950 10平均4 9760 10 117 3 计算 样本平均值 1 K 1 25 4 95 4 80 5 05 4 976样本移动极差 RS RSi i i 1 如RS1 1 2 4 95 4 80 0 15RS2 2 3 4 80 5 05 0 25RS24 24 25 5 05 5 05 0移动极差平均值 RS RS K 1 RS1 RS2 RS24 0 10 118 计算控制线 图控制线中心线 CL CL X 4 976上控制线 UCL UCL E2RS 4 976 2 66 0 10 5 242下控制线 LCL LCL E2RS 4 976 2 66 0 10 4 710 119 RS图控制线中心线 CL CL RS 0 10上控制线 UCL UCL D4RS 3 27 0 10 0 33下控制线 LCL LCL D3RS 不考虑 120 E2D4D3查控制图系数表n为2时E2 2 66D4 3 267D3为负数 4 作图以装量和移动极差为纵坐标 样本号为横坐标 标上数值后 分别画出 图和Rs图的控制线 画点连线 注上相关内容和数据 中心线为直线 上下控制线为虚线 5 分析与判断 121 七 控制图的分析与判断 1 判断正常必须同时满足以下两条所有点子在上下控制线内 线内点子随机排列无缺陷 122 2 以下情况可判断工序出现异常点子超出控制界限范围 线内点子排列有缺陷 点子未出界 经概率计算分析下列情况属点子排列缺陷 正常情况下 点子应在中心两侧随机排