年产220吨药物中间体环戊烷并吡啶制备的工艺设计开题报告（杨秋月）

年产220吨药物中间体环戊烷并吡啶制备的工艺设计8上海应用技术学院 毕业设计(论文)开题报告题 目: 年产220吨药物中间体环戊烷并吡啶制备的工艺设计专 业： 制药工程班 级： 学生姓名： 学生学号： 指导教师： 化 学 与 环 境 工 程 学 院2011 年 2 月 23 日毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告（对本课题的深度、广度及工作量的意见）环戊烷并吡啶是合成第四代注射用头孢菌素头孢匹罗的重要中间体，并具有抗溃疡，抗癌等重要生理活性。6,7-二氢-5H-环戊烷并b吡啶主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究,也被广泛应用于制备植物保护剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等. 可作为杀虫剂、抗菌剂，具有广泛的医药应用价值，市场潜力巨大。离子液体中合成环戊烷并吡啶的方法具有反应时间短、反应选择性和收率高，离子液体载催化剂可以循环使用等优点。该合成方法是一种高效、环境友好的方法，具有非常好的工业应用价值。本课题研究内容的深度适合本科生的科研能力，工作量较大，实验内容涉及无机化学、有机化学和分析化学以及环境科学等多个学科，有助于提高学生综合运用所学专业知识的能力。 指导教师： 2011年 2 月 23日教研室审查意见： 教研室负责人： 年 月 日年产220吨药物中间体环戊烷并吡啶制备的工艺设计1 课题研究的目的和意义6，7一二氢一5H一环戊烷并b吡啶是合成第四代注射用头孢菌素头孢匹罗的重要中间体，并具有抗溃疡，抗癌等重要生理活性。6,7-二氢-5H-环戊烷并b吡啶主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究,也被广泛应用于制备植物保护剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等. 可作为杀虫剂、抗菌剂，具有广泛的医药应用价值，市场潜力巨大。目前其工业化合成路线主要有3条：吡啶衍生物环合反应法，环戊酮、丙烯醛和氨气催化脱氢法2及环戊酮与丙炔胺加成法3-4。第一条路线以y-(3-吡啶基)氯丙烷为起始原料，通过Grisnarld试剂作用，最终合成目标产物，收率为50，生成产物为3种近似结构物质的混合物，产物分离的难度较大；第二条路线收率为64，需反应温度达到420，反应的原料和产物极易碳化，对合成过程和合成设备要求较高；第三条路线以价廉易得的丙炔胺和环戊酮为起始原料，以廉价的铜盐作催化剂，一步直接合成目标产物，收率为55，虽反应简单，但使用甲苯、乙醇等有机溶剂，易对环境和人类健康带来危害，并且收率较低。离子液体作为一种新型绿色溶剂，已成功应用于多种精细化学品的合成中ts-s。笔者合成了一种新的功能化离子液体，并将其应用于丙炔胺和环戊酮合成环戊烷并b吡啶。2 设计方案论证2.1 原料路线的选择6,7-二氢-5H-环戊烷并b吡啶的分子式为C8H9N,工业品常温下为无色油状物,易溶于二氯甲烷等溶剂,纯品沸点8788(1466Pa),熔点181182。6,7-二氢-5H-环戊烷并b吡啶的合成路线较多,但具有实用价值的合成方法主要有3条:N-羟基邻苯二甲酰胺法、丙烯醛法和己二酸二乙酯法。该化合物的合成文献报道主要有：(1)以2一环戊酮基甲酸乙酯、氨气和丙二酸二乙酯为原料的催化脱卤法1。该法路线较长，需用五氯化磷等试剂，不符合当前绿色化学的要求；(2)以O一烯丙基环戊酮肟为原料经热解重排制得2，该法反应机理复杂，副产物多。收率不高；(3)以取代六氢吡啶为原料在钯碳催化下高温(350。C)合成3，收率仅3l；(4)以环戊酮、丙烯醛和氨气为原料，高温(420)高压催化合成，收率达644|，但反应条件苛刻，对设备要求极高。(5)以丙炔胺和环戊酮为原料，氯化亚酮为催化剂。甲苯为溶剂，在高压釜巾一步催化合成了6，7一二氢一5H一环戊烷并b吡啶，收率达到55，该方法反应操作简便、具有较好的工业应用前景。但使用甲苯、乙醇等易燃易爆的有机溶剂，易对环境和人类健康带来危害，并且收率较低.（6）采用离子液体作为溶剂和催化剂，以丙炔胺和环戊酮为原料，在BMImBF4BMImCuCl3(10)催化下，环戊酮与丙炔胺的反应摩尔比为1：15，环戊酮和丙炔胺在60下反应3 h，收率达673。产物通过萃取，可方便地分离，离子液体催化体系可以循环使用。实现环戊烷并吡啶的绿色合成。2.2生产方法的可行通过上述总结出的药物中间体环戊烷并吡啶的合成路线，我们发现在路线(6)的基础上，这种离子液体系统容易被再生至少3次并且没有任何活性损失与传统的方法相比，明显的好处包括反应时间短，选择性高，产量大，简单分离过程，解除离子液体系统的再循环已经在新颖的方法被注意到，具有工业化应用前景。因为此反应的原料易得，回收方便。而前几种方法合成线路较长，分离过程复杂，副产物多、收率低、合成较麻烦，成本也高，且原料供应紧张，不宜工业化生产。所以在众多工艺方法，确定最终路线时，要考虑工艺存在的原料消耗、副产物产生、反应收率、废液、环境污染等严重问题。做出最终的可行性方案。2.3生产规模的确定考虑到工业上的大规模生产，生产的设备，生产的成本，产物的收率，废水排放问题，减少污染，生产装置的提高，生产成本下降，并减少操作强度，提高反应期间各物质的回收利用率，最终确定以丙炔胺和环戊酮为原料，以离子液体载催化剂催化合成6，7一二氢一5H一环戊烷并吡啶，该反应条件温和、操作简便、反应收率较高，具有较好的工业应用前景。实现环戊烷并吡啶的绿色合成。因此，以环戊酮的投料摩尔量0.5mol和丙炔胺的投料摩尔量0.75mol为依据，其它原料不变，催化剂10%mol，实验实际得到环戊烷并吡啶28.31g。放大26000倍，工业日产量735.96kg。年工作日300天，年产环戊烷并吡啶220t/y。3 产品方案3.1原料名称与性质3.1.1 环戊酮分子式：C5H8O，分子量：84.12性质：无色油状液体，具有令人愉快的薄荷气味。熔点-58.2，沸点130.6，相对密度0.9509（20），折射率1.4366，闪点29.82。能与乙醇、乙醚混溶，微溶于水。易聚合，有微量酸存在时更易聚合。用途：本品是一种有机化工原料。是医药及香料工业的原料，可制备新型香料氢茉莉酮酸甲酯，也用于橡胶合成、生化研究和用作杀虫剂。3.1.2 丙炔胺分子式：C3H5N，分子量:55.08性质：沸点:84 ,密度: 0.86,折射率: n20/D 1.449(lit.),闪点: 39 F,储存条件:2-8,与水互溶。用途：用作医药中间体、固体燃料推进剂等。3.1.3 甲苯分子式：C7H8 ，分子量:92.14性质：熔点：-95，沸点：111，密度：0.866 g/ml。溶解度：0.5 g/L。易燃液体。用途：甲苯可用作生产苯和许多其他化工产品的原料。如油漆、清漆、亮漆、粘合剂及油墨制造业及天那水配方用之稀释剂 ，树脂溶剂；化学及制造业用之溶剂；尤以萃取及脱脂两工序最为适合。另也为化学合成用之原料。还可用作汽油的 掺合组分以提高辛烷值，也是涂料、油墨和硝酸纤维素的溶剂。由甲苯生产的一系列中间体，称甲苯系中间体。化工方面主要用以生产苯及二甲苯，其下游主要产品是硝基甲苯、苯甲酸、氯化苄、间甲酚、甲苯二异氰酸酯等，还可生产很多农药和医药中间体。另外，甲苯具有优异的有机物溶解性能，是一种有广泛用途的有机溶剂。甲苯容易发生氯 化，生成苯氯甲烷或苯三氯甲烷，它们都是工业上很好的溶剂；它还容易硝化，生成对硝基甲苯或邻硝基甲苯，它 们都是染料的原料；它还容易磺化，生成邻甲苯磺酸或对甲苯磺酸，它们是做染料或制糖精的原料。甲苯的蒸汽与空 气混合形成爆炸性物质，因此它可以制造梯思梯炸药。3.1.4 无水硫酸钠分子式：Na2SO4 ，分子量: 142.04性质：熔点：884-885，沸点：1700，密度：268g/cm3。易溶于水，溶解度在0-304内随温度的升高而迅速增大。溶于甘油，不溶于乙醇。水溶液呈中性。当水溶液低于3238时，则以十水物结晶析出。高于3238时开始以无水硫酸钠结晶析出。用途：主要用作染料和助剂的填充剂以调整染料和助剂浓度，使能达到标准浓度。也可用作直接染料、硫化染料、还原染料在染棉布时的促染剂，直接酸性染料在染丝绸和羊毛类动物纤维时的缓染剂，还可用作印花丝织物精炼时的底色保护剂等。造纸工业用作制造硫酸盐纸浆时的蒸煮剂。医药工业用作钡盐中毒时的解毒剂此外，还用于玻璃、建筑工业等方面。 3.2产品名称与性质产品：环戊烷并吡啶分子式：C8H9N分子量：121.18沸点：8788(1466Pa)熔点：181182性质：淡黄色油状物，易溶于二氯甲烷等溶剂.主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究,也被广泛应用于制备植物保护剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等. 可作为杀虫剂、抗菌剂。环戊烷并吡啶是合成第四代头孢类抗生素头孢匹罗的重要中间体。3.3 产品的生产制度化工生产都要严格遵守一定的规章制度10，企业单位应认真贯彻“安全第一”，预防为主的方针，为各项工作创造安全卫生的劳动条件，实现安全，文明生产。采取一切可能的措施，全面加强安全管理、安全技术和安全教育工作，防止事故的发生。企业除贯彻、执行制度外，还必须同时严格执行国家和各部委的各有关安全法规、制度和标准。本次产品的生产制度，一共三个环节，反应车间、萃取车及甲苯回收工艺车间，此生产线紧密相连，做到高效率的大规模生产。如发生紧急情况，要严格按照生产安全制度来执行。所有职工必须准时上、下班坚守本职岗位，上班时仔细操作，认真做好记录工作，不串岗、离岗，不看书、报，不做与工作无关的事情，积极认真的做好本职工作。3.4生产流程图环戊酮与丙炔胺从原料罐中打入反应釜，加入离子液体载铜催化剂BMImCuCh，升温至60, 反应3小时。将其通过换热器冷凝后，所得混合物打入过滤器，用甲苯萃取过滤杂质后，合并有机相，通过无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏回收溶剂甲苯，收集64654 mmHg馏分，得产品环戊烷并吡啶。4 对本设计的评述以环戊酮和丙炔胺为原料，环戊酮与丙炔胺的反应摩尔比为1：15，BMImBF4MImCuCl3，催化剂BMImCuC13用量为10环戊酮和丙炔胺在60下反应3 h，收率达673。产物通过萃取，可方便地分离，离子液体催化体系可以循环使用。确定了该反应所采用的溶剂和催化剂体系为，采用气相色谱进行跟踪测定，质谱进行定性，收率达673。通过对离子液体回收套用实验，发现离子液体可以循环使用3次，催化活性没有明显降低。与传统合成方法相比，在离子液体中合成环戊烷并吡啶的方法具有反应时间短、反应选择性和收率高，离子液体载催化剂可以循环使用等优点。该合成方法是一种高效、环境友好的方法，具有非常好的工业应用价值。5 进度安排第1-2周 查阅文献，完成开题报告 第3-10周 进行工艺设计和计算，图纸的绘制，准备设计书的编写 第11-14周 编写完整的设计说明书 第15-18周 设计说明书修整，准备论文答辩6 参考文献1陈仁尔，周晓华，钟为慧6，7一二氢一5H一环戊烷并b吡啶的合成研究浙江化工2007，38（9）2李惠黎任建纲环保型制冷剂一氢氟烃的生产，性质及应用LmJ北京：化学工业出版社，200343 于树华氟化工的安全技术和环境保护M北京：化学工业出版社，200564 尹先清,吴元欣化工设计，北京：石油工业出版社，2006.115 Yin D H，Li C Z，Tao L，et a1JJ Mole Catal A：Chem，2006，245(1-2)：260-2656 Giorgio A，Antoni