先导化合物的优化与候选药物的确定ppt课件

先导化合物的优化与候选药物的确定 药物设计 三个层面 分子设计 剂型设计 剂量设计 构建化学结构 以药物化学为中心 构建化学结构 药物化学 确定药品形式 药剂学 设定剂量疗程 药理学 基础 形式 应用 安全 有效 稳定 可控是药物的基本属性四种性质寓于药物的化学结构之中 新药研究与开发的历程 确定候选药物 研究阶段 开发阶段 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 候选化合物 药代 安全性 批准 II期临床 注册 I期临床 发现与优化 5 10 15 价值贡献度 时间 年 新药研究与开发各个阶段的价值贡献 III期临床 假定结构优化修饰200个化合物 每个用于制备 确证 和活性评价费用5000元 共100万元 假定用于临床前和临床试验费用共900万元 候选药物一旦确定 化合物的药学 物理化学 性质 药代动力学性质 药效学和安全性 乃至临床效果 皆成定数10 的投入 其实决定了几乎100 的价值和药物的命运所以 优化先导物和确定候选药物过程 是创新药物的决定性步骤 InCerebro InSilico InVivo 优化过程交互使用离体 在体 计算机等方法的评价化合物的品质 起重要作用 而人的干预 incerebro 是决定性的 InVitro 药物的可开发性 药学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药效学的可开发性 可开发性的物理化学性质 分子量10 g mL分配系数clogP 3 0分布系数logD 3 0极性表面积 90 2氢键给体 氢键接受体 10电荷 不多于两个 AstraZeneca BMCL 2003 13 2625 举例 PTP1B抑制剂 Ki 1 7 10 8mol LLiuGetal JMedChem 2003 46 2093 为满足形成氢键网络 Ser216 Ala217 Ile219 Gly220 Arg221 Gln266 过多的负电荷影响过膜吸收 停止于临床前研究 同时优化药效 药代的策略 氨丁苯酞失于P450的诱导作用 抗癫痫药物ABP的研制诱导P450活化为控制发作 患者服药量增加不适合于长期用药 结构优化找到药效与药代的交集 活性空间 选择性空间 ADME空间 有可能成为候选药物的空间 活性空间 ADME空间 选择性空间 药代只与活性空间有交集 得到非选择性药物 活性空间 ADME空间 选择性空间 药代与活性空间无交集 达不到候选药物的要求 吸收 分布 代谢 排泄 强度 选择性 药效 药代和分子结构的关系 浓度 时间 浓度 效应 效应 时间 药代动力学 PK 药效学 PD 机体对药物的作用 药物对机体的作用 药代 药效模型 给药方案 药代 药效 作用持续时间 最低有效浓度 最大耐受浓度 治疗窗口 血药浓度 ng mL 时间 毒性 药代 药效和给药方案的关系 作用强度 2002 2004畅销的药物 均为一天一次用药 提示 药效和药代的合理配置是患者的最佳选择 阿伐他汀 辛伐他汀 氯吡格雷 氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮 化学结构 体外性质 生物功能 共性物化性质ADME个性靶标结合细胞功能 小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质 药代动力学剂型 剂量给药频度药效学药效不良反应 新药创制的内涵 结构性质功能 新药创制是在多维空间中的分子操作 安全性 毒性治疗窗口潜在毒性 药效学作用强度选择性 代谢稳定性药物代谢 药动学生物转化特异分布 药学性质类药性过膜性水溶性离解性分配系数 分布系数极性表面积化学稳定性 抗炎药物COX 2抑制剂的研制 两种环氧合酶 COX 2和COX 1 扩张血管 收缩血管 TXA2 正常机体处于平衡状态 PGI2 收缩血管 诱导血栓形成 舒张血管 抑制血栓形成 长时间大剂量服用高选择性COX 2抑制剂造成血液中PGI2的匮乏 高水平血栓素A2导致心血管事件罗非昔布是高选择性抑制剂 100 塞来昔布为中等强度的抑制剂 50 适度选择性是非常重要的 环氧合酶1和2处于平衡状态 正常状态下无炎症发作 无消化道损伤 也不影响血栓形成和血管变化 引起心肌梗塞或卒中 引起胃肠道损伤 过分抑制作用的后果 理想的抗炎药物 适度抑制概念 本品适度抑制 药学学报 2005 40 967 佐证 非甾体抗炎药的选择性 对白细胞COX1 COX 2抑制IC80的比值酮咯酸 ketorolac 0 0034非诺洛芬 fenoprofen 1 0氟比洛芬 flubiprofen 0 02吡洛昔康 piroxicam 2 13酮基布洛芬 ketoprofen 0 17双氯芬酸 diclofenac 4 3吲哚美辛 indomethacin 0 23塞来昔布 celecoxib 9 1萘普生 naproxen 0 33美洛昔康 meloxicam 11 0布洛芬 ibuprofen 0 38依托度酸 etodolac 20托美丁 tolmetin 0 38罗非昔布 rofecoxib 20有消化道毒性的药物对COX 1有强选择性抑制对COX 2强选择性抑制可能引起心血管事件根据WarnerTD等 PNASUSA 1999 96 7563报导的数据计算而得 对COX1的抑制作用 对COX2的抑制作用 大 大 大 小 小 小 29 化合物对COX2和COX1的抑制活性 30 由研究向开发的过渡 对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当 在1个数量级内 的化合物进一步做体内筛选试验 32 角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用 由研究向开发的过渡 对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验 大鼠连续灌胃28天 剂量60mg kg 观察体征 行为 摄食 体重和解剖后脏器的肉眼观察 从中优选出2个候选物 COX 2抑制剂的开发研究 选出化合物909和910两个化合物作开发性研究 两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50BAP909 4 3mg kgBAP910 2 3mg kg罗非昔布 1 2mg kg 两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性 第21天的ED50 BAP909 2 5mg kgBAP910 1 1mg kg罗非昔布 0 5mg kg day 两个候选物的药代动力学 Bap909t1 2 malerat 1 10h female2 10hBap910t1 2 malerat 0 53h female1 02hBap909AUC male 16 8ug ml h female 29 0ug ml hBap910AUC male 5 55ug ml h female 7 21ug ml hBap909CL male 20 3ml min kg female 12 3ml min kgBap910CL male 63 1ml min kg female 47 1ml min kgBap909timeforpeak 40mg kgp o 1hCmaxmale 2 22ug ml female 3 99ug mlBap910timeforpeak 40mg kgp o 1hCmaxmale 0 41ug ml female 1 03ug mlBap909Vd male 1 69L kg bioavailability male 36 9 female 56 2 female 1 83L kgBap910Vd male 2 14L kg bioavailability male 24 5 female 41 3 female 2 60L kg 候选药物909与COX1 左 和COX2 右 的结合作用 909与COX1和COX2结合能量变化 BAP909 COX1BAP909 COX2 E 52 86kcal mol 54 91kcal mol G 2 303RTlgKi选择性 计算值 32 4倍选择性 实测值 6 1倍 必要和适度的选择性 909 COX1IC50 COX2IC50 6 1910 COX1IC50 COX2IC50 17 6CeleCOX1IC50 COX2IC50 305Rofe COX1IC50 COX2IC50 400Valde COX1IC50 COX2IC50 2800 综合药效学 药代动力学 安全性 合成和原料考虑 决定开发909 定名为Imrecoxib 艾瑞昔布 I期临床研究一年前结束