MMR-MSI在结肠癌辅助化疗中的意义

MMR MSI在结肠癌辅助化疗中的意义探讨 大连大学附属中山医院肿瘤内科吕金燕 期结肠癌预后 5年生存率 80 St60 期结肠癌对辅助化疗获益不一致 一般 期患者获益在3 5 而 期患者则在10 左右 高危 期结肠癌 顾名思义 这一群体较其他 期患者预后更差 结肠癌高危复发因素 病理分化差 3 4级 淋巴管或血管侵犯肠梗阻检出淋巴结 12枚腹膜侵犯肿瘤局部穿孔距离切缘近 交界性 切缘阳性 II期结肠癌辅助治疗方案的选择 MOSAIC试验亚组分析已经证实 高危 期患者使用FOLFOX方案化疗后较5 FU LV有DFS获益的趋势 HR 0 72 95 CI0 50 1 02 而没有高危因素的 期患者奥沙利铂化疗无额外获益 Andreetal JClinOncol 2009 高危 期结肠癌 建议含奥沙利铂的辅助化疗 而无高危因素 期患者的辅助化疗 无需奥沙利铂 氟脲嘧啶类单药即可 II期结肠癌辅助治疗方案的选择 普危II期临床试验观察与随访氟尿嘧啶类单药高危II期FOLFOX或FLOX卡培他滨 奥沙利铂 2A类推荐 如果使用奥沙利铂为基础的化疗 首选FOLFOX临床试验观察与随访 含伊立替康方案不被推荐靶向药物不被推荐 III期结肠癌辅助治疗方案的选择 FOLFOX 1类证据 FLOX 1类证据 CapeOX 1类证据 氟尿嘧啶类单药 II期结肠癌 50岁患者检测MMR 结直肠癌的遗传易感性 Lynch综合征 遗传性非息肉病性结直肠癌 HNPCC 2 4 家族性息肉病 FAP DNA错配修复 MMR 基因 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 发生突变MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开展 原因在于该群体中患Lynch综合征的可能性增加 微卫星不稳定性 发现dMMR是预后良好的标志物 单纯手术后其5年生存率高达80 其次是发现dMMR 错配修复蛋白缺失 的 期结肠癌不但不能从5 FU的辅助化疗中获益 可能还有相反的作用指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的 期结肠患者均应接受MMR检测 如属于dMMR 则无需化疗 单纯观察即可dMMR MSI H 微卫星高度不稳定性 因为MMR基因突变 DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失 Sargentetal JClinOncol 2010 10 MMR MSI MMR 错配修复蛋白通路检测方法IHC MMR deficient dMMR MMR proficient pMMR PCR MSI H 微卫星高度不稳定 MSI L 微卫星低度不稳定 MSS 微卫星稳定 MMR与MSI一致率 90 dMMR MSI HpMMR MSI L MSS 11 MMR在早期CRC可以预测5 FU疗效 SargentDJ etal 2008ASCO oralpresentation DFS dMMRvs pMMR HR 0 79 0 49 1 25 p 0 30 HR 0 51 0 29 0 89 p 0 009 Treated N 512 Untreated N 515 dMMR70 pMMR67 5yrDFS dMMR80 pMMR56 5yrDFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 Years DiseaseFree 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 Years DiseaseFree MMR状态是结肠癌重要的预后因素 DFSindMMRpatients HR 2 80 0 98 8 97 p 0 05 HR 1 08 0 44 2 68 p 0 86 StageII N 102 StageIII N 63 Untreated87 Treated72 Untreated62 Treated67 5yrDFS 5yrDFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 Years DiseaseFree 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 Years DiseaseFree II期结肠癌 dMMR患者5 FU辅助化疗带来不利影响III期结肠癌 dMMR患者5 FU辅助化疗不获益 DFSinpMMRpatients HR 0 84 0 57 1 24 p 0 38 HR 0 64 0 48 0 84 p 0 001 StageII N 428 StageIII N 434 Untreated72 Treated77 Untreated41 Treated58 5yrDFS 5yrDFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 Years DiseaseFree 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 Years DiseaseFree II期结肠癌 pMMR患者5 FU辅助化疗不获益III期结肠癌 pMMR患者5 FU辅助化疗改善5年DFS MSI H样病理特征 MSI H结肠癌具有相类似的临床病理特征肿瘤内淋巴细胞浸润 每个高倍视野超过3个淋巴细胞 瘤周Crohn样淋巴细胞浸润 肿瘤边缘淋巴组织 滤泡形成 粘液腺