（医学课件）小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制

小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制TheRoleofSmallIntestineinDiabetesRemissionafterBariatricSurgery 1980年意外发现 自1980年来 美国东开罗莱纳大学的PoriesWJ对608名病态肥胖的人群实施了胃旁路术 偶然发现 146名合并T2DM的患者和152名伴IGT的患者 手术后分别有82 9 和98 7 的血糖 胰岛素和HbA1c能长期控制在正常水平 且相当一部分可不再采用降糖治疗措施 PoriesWJ etal AnnalsofSurgery 1995 222 3 339 52 Prof Pories 开启了代谢性手术治疗肥胖合并T2DM的新时代 开端 2004 HenryBuchwald etal JAMA 2004 292 14 1724 1737 回顾 2004年 一项涵盖136项研究 包括22094名患者的meta分析显示 胃旁路术对糖尿病的治愈率为83 7 改善率为93 2 该文章目前已被引用2270次 是减重与糖尿病外科领域最著名的文章之一 2012年 新英格兰医学杂志2篇前瞻性研究肯定了减重手术对2型糖尿病的治疗效果 指引 PhilipR etal NEnglJMed2012 366 1567 1576 Geltrude etal NEnglJMed2012 366 1577 1585 2015年 Lancet杂志发表了胃肠道代谢手术和内科治疗对2型糖尿病的5年效果的RCT研究 糖尿病缓解率 HbA1c 6 0 5年结果 手术 50 VS 内科治疗 0 2003 2013年全世界各类减重手术比例 RYGB和SG是目前国际上开展最为广泛的两种手术方式 SG所占总胃肠道代谢手术的比例均呈显著上升趋势 AngrisaniL etal BariatricSurgeryWorldwide2013 ObesSurg 2015 25 10 1822 32 我中心2006年12月开展国内首例腹腔镜袖状胃切除术 2009年 ADA诊疗指南首次将减肥手术纳入糖尿病治疗方式1 2011年 IDF发表声明 认可减肥手术是治疗2型糖尿病的措施 并建议符合条件的患者及早考虑手术治疗2 2010年 中国2型糖尿病防治指南 新增手术治疗糖尿病的相关内容3 2011年 中华医学会糖尿病学分会联合外科学分会共同颁布了 手术治疗糖尿病专家共识 4 2013版中国2型糖尿病防治指南完善了手术治疗糖尿病的相关内容 2014年11月中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会推出 中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南 1 ADA DiabetesCare 2009Jan 32Suppl1 S3 S5 2 www idf org webdata docs IDF Position Statement Bariatric Surgery pdf3 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 北京大学医学出版社 2011 5 4 手术治疗糖尿病专家共识 中国实用外科杂志 2011 31 5 90 3 5 中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南 中国实用外科杂志 2015 34 11 1005 减重手术列入糖尿病治疗指南 重磅 国际糖尿病指南百年来最猛改动 2016年5月24日 代谢手术作为2型糖尿病治疗方案 国际糖尿病组织联合声明 在ADA官方杂志DiabetesCare发布 该指南得到包括ADA 国际糖尿病联盟 IDF 英国糖尿病学会 DUK 中华医学会糖尿病学分会 CDS 等45个国际组织的官方支持和认可 机制研究空白 对外科医生的批评 外科医生头脑简单只知其表 不知其里 SCIENCE 2008 代谢手术为什么能改善糖代谢 代谢手术 体重下降 胰岛素抵抗下降 血糖改善 体重没下降 血糖改善 国内最早从事减重手术治疗糖尿病机制研究的单位之一截至2015年9月 已获得7项国家自然科学基金 6项省部级基金资助截至2016年4月 已发表28篇SCI收录论文 是国内该领域研究发表SCI论文最多的单位之一 减重手术后糖代谢改善的机制研究 SINCE2006 SG术后GK大鼠血Ghrelin显著下降 糖尿病得以缓解 LiF etal JGastrointestSurg 2009 SG SGDJB术后 空腹Ghrelin下降 GLP 1 PYY升高 SunDong etal ObesSurg 2012 SG SGDJB 胃的作用 Ghrelin学说胃肠道激素 Ghrelin 主要由胃产生 对促进食欲 增加脂肪积聚 调节能量代谢平衡 形成肥胖和胰岛素抵抗有重要作用 GLP 1 PYY的作用 提高胰岛素敏感性 增强胰岛功能 抑制胰岛凋亡 促进胰岛增值 胃肠道激素 我们的研究表明 DJB SG术后Ghrelin GLP 1 PYY等胃肠道激素发生显著变化 Ghrelin缺陷大鼠vs 对照组大鼠SG手术降糖效果无明显差异 RYGB术后患者给予GLP 1R拮抗剂后不影响其手术降糖效果 减重手术改善糖代谢的效果不依赖于Ghrelin GLP 1等胃肠道激素的变化 代谢手术共同的特点 食物很快接触小肠 WangTiantian etal AnnSurg 2008 IT和DJB均能有效的缓解T2DMIT和DJB术后GLP 1升高 与T2DM缓解有关 DJBvs IT 近端小肠和远端小肠均与术后糖代谢改善相关 LiuShaozhuang AnnSurg 2012 旷置近端小肠和转位远端小肠之间具有交互作用 旷置近端小肠 转位远端小肠和两者的融合手术缓解T2DM的机制相同 胰岛素敏感性改善 胰岛功能改善有限 DJBvs ITvs DJBITvs sIT 近端小肠和远端小肠密切相关 旷置胃 袖状胃切除 旷置近端小肠 上提远端小肠均可以独立的改善糖代谢旷置胃 袖状胃切除改善糖代谢的作用与小肠密切相关近端小肠 远端小肠密切相关 小肠作为一个整体参与胃肠道代谢手术治疗2型糖尿病的机制 小肠在减重手术缓解糖尿病中起到关键作用 Theentiresmallintestinemediatesdiabetesremissionaftersurgery 三点结果 一个结论 胃肠道激素 Hormones 肠道重构 Reprogramming 肠道菌群 GutMicrobiota 胆汁酸 BileAcids 肠 脑 肝对话 Gut Brain LiverCrosstalks 小肠的具体作用是什么 分泌胃肠道激素 Hormones IT术后T2DM缓解与GLP 1升高有关 小肠分泌GLP 1 DJB术后大鼠上提空肠段明显增粗 胆胰段肠管明显变细SG术后上段小肠明显增粗 小肠结构重构形态学变化Reprogramming DJB术后上提空肠袢小肠绒毛和肠隐窝高度明显增加 肠细胞表现出不同程度的肥大和增生 小肠结构重构 组织学变化 1 DJB术后 Rouxlimb肠细胞基底侧GLUT 2表达上调 葡萄糖的摄取和利用增加 2 代谢组学结果提示 更多的葡萄糖进入磷酸戊糖途径以供生物合成 未进入三羧酸循环氧化供能 肠道重构 代谢变化 局部的代谢改变使得更多的葡萄糖在肠道局部被利用 未进入全身循环 从而改善了全身糖代谢 这一变化不依赖于体重降低 胃肠道激素改变和胰岛素敏感性的增加 发表于SCIENCE的一项研究也得到了与我们相似的结论 SaeidiN MeoliL NestoridiE etal Reprogrammingofintestinalglucosemetabolismandglycemiccontrolinratsaftergastricbypass J Science 2013 341 6144 406 10 目前 我们正在运用蛋白质组 代谢组学 宏基因组学等联合分析SG和DJB术后各段小肠的功能改变 结合形态学变化 分析术后糖代谢改善的机制 肠道菌群GutMicrobiota 能量摄取 脂质代谢 胆汁酸 炎症状态 代谢手术 肠道菌群 糖尿病 代谢手术 胃肠道解剖和内容物变化 肠道菌群的变化 代谢改变 HOW 肠道对菌群定植反应迅速 手术引起的胃肠道解剖变化和肠内容物的变化迅速引起了各段肠道菌群的变化 27 AlterationsofGutMicrobiota PCA主成分分析 聚类分析 四组对比表现出组内相对集中 组间相对离散的特点 表明四组间肠道菌群构成有显著性差异 正常对照vs假手术组vsDJB术后缓解vsDJB术后复发 28 DJB缓解组VS 假手术组 厚壁菌门升高 拟杆菌门和变形菌门降低 大肠杆菌术后降低 DJB术后复发组VS 缓解组 厚壁菌门降低 拟杆菌门和变形菌门升高 大肠杆菌升高 29 脂多糖 Lipopolysaccharide LPS 大肠杆菌是脂多糖的来源 是导致体内低水平慢性炎症 继而导致糖尿病的重要原因对血中LPS的检测显示 DJB缓解组 DJB RM LPS水平降低 复发组再次升高 与大肠杆菌的变化趋势相同 因此 我们推测DJB术后糖尿病的缓解与术后变形菌门 大肠杆菌水平降低 继而引起LPS降低有关 30 国际同类研究 关于减重手术后肠道菌群变化的研究已多见于报道 主要是基于肥胖个体的研究而且结果不一 对糖尿病个体术后肠道菌群变化的研究较少 研究结果显示 RYGB和SG术后 肥胖个体肠道菌群的丰富性显著增加 部分变形菌门 拟杆菌门升高而厚壁菌门显著下降 而Ryan等的报道与之相反 SG术后糖尿病小鼠拟杆菌门显著下降 1 KongLC etal Gutmicrobiotaaftergastricbypassinhumanobesity increasedrichnessandassociationsofbacterialgenerawithadiposetissuegenes AmJClinNutr 2013 2 TremaroliV etal Roux en YGastricBypassandVerticalBandedGastroplastyInduceLong TermChangesontheHumanGutMicrobiomeContributingtoFatMassRegulation CellMetab 2015 3 RyanKK etal FXRisamoleculartargetfortheeffectsofverticalsleevegastrectomy Nature 2014 31 肠道菌群和胆汁酸 GutMicrobiota SynthesisofBileAcids ProductionofSecondaryBAs 小肠胆汁酸吸收增加 32 血清总胆汁酸水平升高主要是结合型胆汁酸升高 未结合型胆汁酸无统计学差异胆汁酸各组分呈现不同变化 DJB术后胆汁酸变化 33 术后肝脏胆汁酸合成酶降低调控结合型胆汁酸合成的酶增加 肝脏胆汁酸转运体未见升高肠道中胆汁酸转运体升高 术后血清总胆汁酸水平升高 并非肝脏胆汁酸合成增多 主要归因于肠道重吸收增强 34 肠道菌群和胆汁酸胆汁酸 FXRTGR5 HostMetabolism 肠道菌群可影响胆汁酸的合成和次级胆汁酸的生成 通过FXR TGR5受体对代谢产生影响 35 肠 脑 肝对话 Gut Brain LiverCrosstalks 在生理状态下 小肠可以感受内容物中的脂肪和葡萄糖等 通过肠 脑 肝对话机制调节机体糖代谢 糖尿病状态下 肠 脑 肝对话机制受损 我们推测 减重术后受损的肠 脑 肝对话机制修复 36 国外多项研究表明 肠 脑 肝轴在减重术后全身糖代谢改善中发挥重要作用 但这其中下丘脑具体变化