奥美沙坦酯调研报告.doc

奥美沙坦酯立项调研报告一、药物基本信息【通用名】奥美沙坦酯【英文名】Olmesartan Medoxomil【商品名】傲坦化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-4-2-(四唑-5-基)苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯分子式：C29H30N6O6分子量：558.6结构式：CAS：144689-63-4剂型：片剂和注射液规格：20mg、40mg包装规格：20mg/片，40mg/片，40mg/支（以奥美沙坦酯计）适应症：适用于高血压的治疗。二、市场背景在世界上大多数国家中有高达15-25%的成年人患有高血压，我国的高血压人群高达2亿。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人群仍在不断扩大。高血压是心血管、脑和肾血管疾病的主要危险因素，以高血压、脑卒中和冠心病为代表的心脑血管疾病被称为“人类健康的头号刽子手”。60岁以上的老年人中40%-45%患有高血压的同时还患有高血脂或高血糖，根据卫生部2007年统计数字显示，据国外的资料显示，50%左右的糖尿病人都合并有高血压、高血脂等多种老年疾病。根据世界卫生组织对全球各种疾病死亡统计，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。同时，我国高血压的治疗情况也不容乐观，甚至很多患者并不知道自己患了高血压。据1991年普查，高血压的知晓率（城市36.3%，农村13.7%）、治疗率（城市17.4%，农村5.4%）、控制率（经治疗收缩压140，舒张压90mmHg，城市4.2%，农村0.9%，平均2.9%）均不高。这除与我国人民的生活水平不高，保健意识还不强有关外，另一个重要原因是目前常用的多数药物的不良反应较明显，使用不方便(多数一天2-3次用药)，病人难以坚持服药。因而我国市场对安全、有效、使用方便的抗高血压药物有强大的需要。在过去数十年中，人们相继开发了多种药物治疗高血压：60年代的利尿剂（Diuretic），70年代的受体阻滞剂（Beta Blockers），80年代的钙通道拮抗剂（Calcium Channel Blockers）。经过多年的临床运用，这些药物的治疗功效得到了临床医生及患者的肯定，但这些药物的副作用也日益明显。利尿剂治疗可以引起虚弱、心悸、电解质代谢紊乱；受体阻滞剂可以引起疲劳、支气管痉挛，肢冷及低血糖恢复延迟；钙通道拮抗剂可以引起潮红、局部水肿、头痛和便秘。此外，上述多数药物均可反射性引起心率加快，或使心血管失去正常调节功能，破坏保持稳定的内环境反射。80年代后期上市的血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，简称ACEI）以其降压而不引起心率增加，不影响运动及应激反应，可预防甚至逆转高血压引起的左心室肥大、肾小球硬化等靶器官损害，并有助于冠心病、心衰的治疗等显著优势，上市后受到广大医生和患者的广泛欢迎。但因ACEI同时抑制了缓激肽的降解而引起干咳、皮疹和血管神经性水肿等不良反应，许多患者难以耐受。由于高血压患者在平时并没有明显的症状，因此药物的副作用就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。1995年美国默克（Merck）公司上市了第一个血管紧张素II受体拮抗剂（Angiotensin II Receptor Blockers，简称ARB或沙坦类药物）洛沙坦（losartan，商品名：Cozaar/科素亚），从而揭开了高血压治疗新的一页。该类药物保留了ACEI的一系列优点，但无干咳、皮疹等不良反应，安全性极高。继洛沙坦之后，先后有缬沙坦（valsartan，代文/Diovan）、伊贝沙坦(Erbesartan、安博维)、依普罗沙坦（Eprosartan）、坎地沙坦酯 (Candesartan Medoxomil)、替米沙坦（Telmisartan）、奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)7个ARB在世界范围内批准上市。该类药物的上市为高血压病人带来了新的治疗武器。奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)由日本三共公司开发，于2002年4月，在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初以商品名Olmetec上市，2006年7月，以商品名“傲坦”在国内上市，该品作为最新上市的沙坦类药物，其在降低舒张压总体疗效方面，明显优于其他同类产品。该品是屹今为止最后一个上市的ARB，也是一个各方面性能趋于完美的ARB。IMS的统计数据表明：在美国，2004-2006年抗高血压药物的销售额一直处于持续增长期，到2006年超过184亿美元，其中ARB的销售额也呈现连年增加趋势；2006-2008年，即使在抗高血压药物总销售额逐年走低的背景下，ARB的表现却截然相反，ARB凭借无与伦比的耐受性、对内皮素更明确的抑制作用、不受ACE基因多态性影响以及对肾功能影响小等优势，市场份额保持持续增长势头不减，而ACEI的销量却逐年萎缩。截止2008年，ARB单药的市场份额达到26%，而ACEI单药仅为6%，如果加上ARB复方制剂，那么ARB已占据了美国抗高血压市场的半边天，遥遥领先于ACEI的16%，也让该拮抗剂(CCB)的14%望尘莫及。同样，在欧洲主要五国（德国、英国、法国、西班牙和意大利），2004-2008年间ARB逐年上涨的市场份额与抗高血压药物市场总销量以及ACEI和CCB的绝对和相对份额逐年下降形成鲜明对比。截止2008年，ARB（单药和复方）的总市场份额增至38%，已经赶超ACEI（单药和复方，21%）和CCB（12%）两类药物的共同市场份额。CCB一直被认为是更适合亚洲人群的降压药物，但在亚洲代表国家之一的日本，ARB表现的更加抢眼，2005年ARB就已赶超CCB，一跃成为抗高血压药物的销量之冠，到2008年，ARB、CCB和ACEI的前三甲地位不变，市场份额分别为47%、33%和6%。2006-2009年，我国抗高血压药物销售的增长速度显著，抗高血药的用药结构也在发生变化。不论从销售金额还是销售数量上来看，CCB虽然仍占据最大份额，但数年来一直徘徊在40%左右；ACEI的增长速度已明显放缓，而ARB正成为增长速度最快、仅次于CCB的优选降压选择，已从2006年的12%增长至2009年的24%。在一项588名轻-中度高血压患者参与的奥美沙坦酯与氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦双盲对照的试验中，奥美沙坦酯使舒张压下降最多，与其它组降压幅度差别有显著意义。在另三项轻、中、重度高血压患者参与的奥美沙坦酯与阿替洛尔、卡托普利、洛沙坦的双盲对照试验中，结果同样发现奥美沙坦酯的降压效果优于卡托普利和洛沙坦。奥美沙坦酯给药24小时后的降压作用与最大血药浓度时无明显区别，谷/峰比大于80%，非常适合于一天一次给药。奥美沙坦酯不良反应总体发生率与安慰剂相当，临床试验发现唯一可能与奥美沙坦酯有关的不良反应为头晕（奥美沙坦酯：3%，安慰剂：1%）。在2.5-80mg范围内奥美沙坦酯不良反应发生情况无明显变化(临床常用剂量：20-40mg)，健康成人给予160mg亦良好耐受，说明该药的安全性极佳。奥沙美坦酯可选择性抑制AngII与AT1结合，强效阻断RAS系统，扩张全身血管。与其他ARB相比，奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性：口服后在胃肠道完全（100%）去酯化成活性代谢产物奥美沙坦，毋须经肝脏CYP 450酶代谢；10-160mg剂量范围内呈线性药代动力学，每日给药1次，5天后血药浓度达稳态，血半衰期长达13h，血浆谷浓度水平时仍是50%AT1受体抑制浓度（IC50）的5-6倍；口服吸收，不受食物影响，吸收剂量的35%-50%经尿排泄，其余经肠道排泄，呈现较平衡的双通道排泄。奥美沙坦酯的作用机制：通过选择性拮抗RAAS的主要升压因子血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而发挥降压作用。用法用量：成人常规剂量：口服给药初始用量，一次20mg，一日1次，共2周。一般用量，一次2040mg，一日1次。最大用量，一次40mg，一日1次。肾功能不全时剂量：无需调整剂量。肝功能不全时剂量：无需调整剂量。奥美沙坦酯注射液：仅供静脉使用，应在医院由专业医护人员实施。国内外注册情况奥美沙坦酯是由日本一三共株社于1991年合成，FDA于2002年8月批准了由一三共株社以商品名Benicar在美国上市。目前国内批准上市的有北京万生药业有限责任公司的片剂和第一三共制药(上海)有限公司的片剂和注射剂，片剂规格分别为20mg/片和40mg/片，注射剂规格为40mg，两家公司该产品的商品名分别为“兰沙”和“傲坦”，具体信息见下表：编号产品名称剂型规格批准文号生产单位1奥美沙坦酯原料药国药准字H20061311北京万生药业有限责任公司2奥美沙坦酯片（商品名，兰沙）片剂20mg国药准字H20061312北京万生药业有限责任公司3奥美沙坦酯片（商品名：傲坦）片剂20mg国药准字H20060371第一三共制药(上海)有限公司4奥美沙坦酯片（商品名：傲坦）注射剂40mg国药准字H20060372第一三共制药(上海)有限公司5奥美沙坦酯氢氯噻嗪片片剂奥美沙坦酯20mg，氢氯噻嗪12.5mg国药准字H20100035第一三共制药(上海)有限公司6奥美沙坦酯原料药25kg/桶进口注册H20110099DAIICHI SANKYO PROPHARMA CO., LTD.截止至2011年11月，国内已有多家奥美沙坦酯原料药生产商，如浙江天宇药业有限公司、上海信谊百路达药业有限公司、福建天泉药业股份有限公司、山东方明药业集团股份有限公司、珠海润都制药股份有限公司、河南圣凡制药有限公司等。同时，奥美沙坦酯、奥美沙坦酯胶囊、奥美沙坦酯片、复方奥美沙坦酯片和奥美沙坦酯氢氯噻嗪片已被批准用于临床研究。奥美沙坦酯、奥美沙坦酯片、奥美沙坦酯氢氯噻嗪片已进入生产申请阶段。知识产权状况在中国未见奥美沙坦酯化合物专利申请和授权的信息，因此不存在化合物专利问题。国内有多家单位申请了奥美沙坦酯化合物制备专利，其中以色列特瓦制药制药工业有限公司（申请号：200580021903.7、200580045602.8）和北京万生药业有限责任公司（申请号：200510004854.8）申请的制备方法已视为撤回。力奇制药公司（申请号：200880102268.9、200880102267.4）、北京万全阳光医学技术有限公司（申请号：200