老患者抗真菌治疗的安全用药PPT课件

老年患者的特点 老年人 慢性疾病 肝肾功能减退 多种药物使用 复杂的药物相互作用 肝肾负荷加重肝肾毒性增加 PK PD改变 安全有效药物疗法是临床老年病学重大课题之一 默克老年病手册 第三版 人民卫生出版社 老年人抗真菌用药需考虑的因素 老年人肾脏生理功能的退化 老年医学与保健 200612 2 67默克老年病手册 第三版 人民卫生出版社 老年人肾脏损伤的易感性 急性肾功能衰竭 在老年住院患者中ARF发生率为20 35 而60岁及以上的ARF患者占同期ARF患者的57 64 慢性肾功能衰竭 老年人慢性肾功能衰竭的发病率比中青年人高 患病率在各个国家相差较大 约7 55 据统计我国每年每一百万人口中有90 100人进入肾功能衰竭阶段 老年医学与保健 200612 2 67中华老年医学杂志 2003 22 4 197 老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响 生理功能的退化 肾损伤的易感性 肾功能正常时 抗真菌药物PK是否稳定 有无必要调整剂量肾功能异常时 抗真菌药物PK是否稳定 有无必要调整剂量 血液滤过时抗真菌药物PK是否稳定 抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应 老年人及肾功能异常抗真菌药物PK 说明书 老年人及肾功能异常抗真菌药物PK 说明书 JournalofPharmaceuticalSciences99 3291 3301 2010 环糊精 环糊精是由6个或更多的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总称 常见的环糊精有 环糊精 环糊精 环糊精 环糊精四种 环糊精能够增强药物的水溶性 稳定性 以及生物利用度 因此作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域 EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences40 2010 376 380 环糊精与肾毒性 环糊精具有肝肾毒性 因此需要对其分子结构进行相应的修饰后 方才能在制药行业使用 目前FDA获批使用 硫代丁基醚 环糊精与羟丙基 环糊精环糊精通过重吸收在肾小管内聚集 与胞膜的胆固醇结合 形成不可溶的复合物 影响细胞结构完整性 JournalofPharmaceuticalSciences99 3291 3301 2010 I II III A对照组细胞B F为接触不同环糊精后24小时细胞形态 结果显示均表现为微绒毛的消失 以及细胞内空泡的形成 FoodandChemicalToxicology49 2011 1387 1393 硫代丁基醚 环糊精与不良反应 1 临床试验显示200mg kg单次给药 在健康志愿者中未发现严重的药物不良反应 2 200mg伏立康唑含有3200mg环糊精 相当于50kg患者次剂量为64mg kg 3 肌酐清除率 50ml min时 环糊精AUC上升4倍 Cmax上升50 此时是否会因为环糊精的蓄积而导致不良反应呢 说明书的答案 中度到严重肾功能减退 肌酐清除率 50ml min 的患者应用本品时 可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠 SBECD 蓄积 此种患者宜选用口服给药 除非应用静脉制剂的利大于弊 JournalofPharmaceuticalSciences99 3291 3301 2010 老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响 生理功能的退化 肾损伤的易感性 肾功能正常时 抗真菌药物PK是否稳定 有无必要调整剂量肾功能异常时 抗真菌药物PK是否稳定 有无必要调整剂量 血液滤过时抗真菌药物PK是否稳定 抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应 血液滤过对于氟康唑PK的影响 氟康唑可被血液滤过清除 因此应在血滤后补充全量 正常清除率0 9 1 4L h M sinnollareddy etal IntJAntimicrobAgents 2011 doi 10 1016 血液滤过对于伏立康唑PK的影响 说明书 伏立康唑可经血液透析清除 清除率为121ml min 4小时血液透析清除的药量有限 不必因此调整剂量 有研究显示CVVH可以清除少量的伏立康唑 4 20 但无需追加剂量 TherDrugMonit 2011 33 4 393 398 米卡芬净在重症CVVH患者中的药代 Cbi 流入血药物浓度 Cbo 流出血药物浓度 Cf 超滤液药物浓度 Cu尿液中药物浓度 YakugakuZasshi 2007 127 5 897 901 16 卡泊芬净在重症CVVH患者中的药代 CVVH continuousveno venoushemofiltration 连续性静脉静脉血滤 WeilerS etal Basic clinicalPhar Toxi 2011 109 suppl 1 20 NostatisticallysignificantdifferencesweredetectedbetweenpatientsonandoffCVVH 老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响 生理功能的退化 肾损伤的易感性 肾功能正常时 抗真菌药物PK是否稳定 有无必要调整剂量肾功能异常时 抗真菌药物PK是否稳定 有无必要调整剂量 血液滤过时抗真菌药物PK是否稳定 抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应 EJC 2007 Suppl5 32 42 系统性抗真菌药物 肾脏不良反应比较 老年人抗真菌用药需考虑的因素 老年人肝脏功能的退化 默克老年病手册 第三版 人民卫生出版社 肝功能异常 说明书 肝功能不全 PKPD变化 CurrFungalInfectRep 2010 4 120 128 说明书对肝功能不全患者的相关规定 肝功能不全患者用药剂量调整 美国说明书 CurrFungalInfectRep 2010 4 120 128 棘白菌素类抗真菌药物游离AUC MIC 20 系统性抗真菌药物 肝脏不良反应比较 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 54 6 2409 2419 1989 2009年 共39个研究 共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净 比例最低为卡泊芬净 米卡芬净肝毒性机制 米卡芬净肝毒性机制 NTCP BESP是米卡芬净胆汁排泄的主要载体转运蛋白 载体转运蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠 人体肝细胞毒性的可能原因 DRUGMETABOLISMANDDISPOSITIONVol 38 No 10 1848 1856 特别注意 米卡芬净欧盟说明书黑框警告 在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化 这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中 均为雌性老鼠 出现了肝细胞肿瘤 肿瘤发生率提高了3倍 而其使用剂量在临床使用剂量范围之内 邻苯二酚 棘白菌素 B0C 无邻苯二酚 棘白菌素 B0 无邻苯二酚 棘白菌素 B0 米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制 米卡芬净 硫酸酯酶 邻苯二酚产物 M1 COMT 儿茶酚氧位甲基转移酶 甲氧基产物 M2 17 雌二醇 CYP450酶 两种邻苯二酚雌激素 2 OHE2 4 OHE2 可溶于水的代谢物 CYP450酶 醌类化合物 肿瘤发生 子宫内膜癌 乳腺癌 肝癌 胰腺癌等 老年人抗真菌用药需考虑的因素 药物相互作用的主要机制 诱导或抑制药物代谢酶 加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制 唑类药物与细胞色素P450酶 CYP3A4 CYP2C9和CYP2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关 三唑类之间存的差异 DoddsAshleyES CID2006 43 S28 39 泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用 抗真菌药物与临床常用药的相互作用 两性霉素B的药物相互作用是可预知的 主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素P450的底物而发生的 唑类药物与老年病人常用的镇静剂 止痛剂 心血管药物 部分抗生素等存在药物相互作用 棘白菌素类具有独特的抗真菌作用机制 不是细胞色素P450酶可评估的底物 抑制剂或诱导剂 棘白菌素类药物和老年病人常用的药物具有很少的药物相互作用 1 GubbinsPO ExpertOpinPharmacother 2005 6 13 2231 22432 ChenSC Drugs2011 71 1 11 41 镇痛药物与抗真菌药物的相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 苯二氮卓类镇定剂与抗真菌药物相互作用 唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢 从而导致过度镇静的作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 巴比妥类镇定剂与抗真菌药物相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 其他作用于中枢神经系统药物与抗真菌药物的相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 胃肠药物与抗真菌药物的相互作用 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 心血管药物与抗真菌药物的相互作用 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 降糖药物与抗真菌药物的相互作用 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 抗生素与抗真菌药物的相互作用 老年患者抗真菌治疗安全性分析 目前以老年患者为目标人群的临床研究极少 较为大型的研究包括 1 阿尼芬净一项侵袭性念珠菌病治疗三期临床实验的亚组分析 inte