《医学免疫学教学资料》免疫缺陷病

免疫缺陷性疾病,(ImmunodeficiencyDiseases，IDD),概念及分类Definitionandclassification,免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。IDD按发病原因可分为:原发性（先天性）免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease,PIDD)继发性（获得性）免疫缺陷病(secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD),部分免疫细胞发育异常与免疫缺陷病,PIDD：SevereCombinedImmunodeficiency,SCID;T细胞免疫缺陷；B细胞免疫缺陷；Mo/M和neutrophil免疫缺陷；补体免疫缺陷。SIDD:AIDS。,一、Primaryimmunodeficiencydiseases,（一）严重联合型免疫缺陷(SevereCombinedImmunodeficiency，SCID),特点：T细胞和B细胞的免疫联合缺陷；遗传方式：性联(X-linked)或常染色体隐性遗传；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染，预后较差。,1X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）,特点：T细胞和NK细胞数量减少体液免疫缺陷原因：IL-2R链缺失,X-linkedSCID,XSCID（IL-2Rg链缺失）,IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能发挥生物学功能,胸腺细胞NK细胞,Bubble-boy（性联重症联合免疫缺陷，XSCID）12岁死亡,DavidVetter,2腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷,ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。,ADA：腺苷脱氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶,AshantideSilva,(when4yearsold,1990),wasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.,重症联合免疫缺陷的基因治疗腺苷脱氨酶基因治疗(1990),FDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患者身上进行。,（二）T细胞免疫缺陷DeficiencyofTlymphocytes,以T细胞缺陷为主，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌感染。,1、DiGeorge综合症（DiGeorgesyndrome）,13，4咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺等发育不全2T细胞数量显著减少；B细胞数量正常，功能缺陷3胚胎胸腺移植治疗有效。,Fishmouth,裸鼠为天然的T细胞缺陷动物模型,2DefectsinTCRsignaltransduction,CD3缺失引起T细胞活化缺陷,T细胞应答缺陷.2ZAP-70缺陷患者CD4+细胞数量正常,而CD8+细胞缺失。,fyn,PLC,Ca+,ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,CD4,TCR,LCK,PI-3k,CD45,CD28,CD3,TCR信号转导TCRsignaltransduction,3、HLA表达障碍DefectsinHLAgeneexpression,HLA-II基因调控子突变导致II类HLA分子表达障碍，患者M、B细胞不表达II类HLA分子，也称裸淋巴细胞综合征。CD4+T分化发育障碍，患儿缺乏CD4+T。如果HLA-I分子表达障碍，将缺乏CD8+T。,（三）B细胞免疫缺陷DeficiencyofBLymphocytes,B细胞发育受阻或活化障碍，体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、病毒和寄生虫等产生抗体。,1、性联无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia,XLA),Bruton病,病因：位于X染色体的Btk（BcelltyrosineKinase)基因突变，祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化。特点：外周B细胞和浆细胞数量极少，血清IgG含量很低；T细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。,临床上反复化脓性细菌感染为特征,ABC,a1,a2,b,g,Bruton病,X-linkedagammaglobulinemia,XLA,2、选择性IgA缺陷(selectiveIgAdeficiency),最常见的选择性Ig缺陷，IgA低IgG、IgM、IgE正常或略高；易发生呼吸道及消化道感染；少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。,常染色体显性或隐性遗传,3、性联高IgM血症（XLHM）X-linkedhighIgMsyndrome,XLHM,病因：CD40L基因突变或表达障碍特点：IgG、IgA含量极低，IgM偏高，多为自身抗体。表现：易发生胞外菌感染和机会感染。,罕见，X性联隐性遗传,（四）单核巨噬细胞和粒细胞缺陷（deficiencyofMonocytes,Macrophagesandneutrophil）,Mo/M、Neu为天然免疫应答的主要效应细胞,1、先天无嗜中性粒细胞血症（congenitalneutropenia),病因：G-CSF基因突变或表达障碍表现：外周血中性粒细胞低于200个/毫升，出生一个月后出现各种细菌的反复感染。,2、白细胞粘附障碍（Leukocyteadherencedeficiency,LAD),病因：CD18基因突变，LFA-1、CR3和CR4缺陷。表现：部分调理作用缺陷；免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；Th与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷；反复感染,(Leukocyteadhesiondeficiency,LAD),3、白细胞趋化障碍（Defectsinleukocytechemotaxis),又称为迟钝白细胞综合症（lazy-leukocytesyndrome)。病因：趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对C5a等无反应，反复发生化脓性细菌感染。,4、慢性肉芽肿病（Chronicgranulomadisease,CGD),病因：还原型辅酶II氧化酶（NADPH)系统基因缺陷，细胞呼吸暴发受阻。表现：胞内杀菌功能减弱，反复慢性感染，刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。,慢性肉芽肿病（CGD）,（五）补体系统缺陷,补体成分临床表现补体调节成分C1INH遗传性血管神经性水肿（补体持续活化与消耗）DAF（CD55）/MIRL(CD59)阵发性夜间血红蛋白尿（溶血）补体固有成分C1、C2、C4免疫复合物病，C2缺陷与SLE相关C3反复化脓性细菌感染MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染,遗传性血管神经性水肿,Hereditaryangioedema,二、AcquiredImmunodeficiencyDisease(AIDD),AcquiredImmuneDeficiencySyndrome获得性免疫缺陷综合征AIDS,causedbyHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)infection,AIDS是一种传染病传染源：HIV携带者和AIDS患者传播途径：（1）性接触（2）血液（3）母婴垂直传播临床表现：免疫抑制机会性感染Hodgkins淋巴瘤,（一）概述,中国,桂希恩教授,中国爱滋病村,HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞,CD4T细胞单核巨噬细胞树突状细胞神经胶质细胞,表达CD4分子,(二)HIV感染靶细胞的分子机制,gp120:结合CD4分子gp41:结合趋化因子受体（coreceptor),HIV的受体,HIV的受体,HIV的受体,HIV入侵靶细胞的过程,HIV损伤免疫细胞的机制,CD4+T细胞为何减少？,1.HIV直接杀伤靶细胞,2.HIV的间接杀伤作用,3.病毒诱导细胞凋亡,为什么CD4+T细胞在消失?,1)病毒出芽导致细胞被破坏,CD4+Tcells,直接杀伤,Un-infectedCD4+TGp120-,2)Cellfusion,InfectedCD4+TcellGp120+,为什么CD4+T细胞在消失？,细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡,3)CTL介导的细胞毒作用,为什么CD4+T细胞在消失?,CD4+CELL,病毒抗原,游离的Gp120结合CD4抗原，使没有感染的CD4细胞看着象感染细胞，补体介导溶解,为什么CD4+T细胞在消失?,可以解释未感染HIV的CD4细胞的丢失,（三）、HIV诱导的免疫应答,特异性体液免疫应答,HIV感染312周后，机体产生针对HIV所有结构蛋白的抗体。体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。,中和抗体抗p24壳蛋白抗体抗gp120和抗gp41抗体：可通过ADCC效应杀伤病毒感染靶细胞,SpecificHItoHIV,特异性细胞免疫应答,CD4+Tcellimmuneresponse：Asthecentralcellsofimmunesystem,CD4+TcellsplaysavitalroleinspecificimmunitytoHIVCD4+Th1,CD8+Tcell&CTListhemostimportantimmunecelltoHIV.90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIVCTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。这些抗HIV的CD8+T细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性CD4+T细胞的丧失有关。,感染急性期，高病毒血症(asdetectedbyHIVAntigenandHIV-RNAassays).感染潜伏期，病毒量减少(set-point)。HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿最终，CD4+T不断减少，导致AI