癌痛治疗PPT参考幻灯片

疼痛及其药物治疗,北京大学第三医院药剂科黄竞Tel：82266690e-mailhuangjing6069,1,教学目标,掌握吗啡、芬太尼的临床应用、临床常用剂型掌握癌症疼痛治疗的三阶梯止痛原则及代表药物熟悉对乙酰氨基酚的作用机理、临床应用、不良反应。熟悉吗啡的典型不良反应及防治。了解辅助镇痛药物,2,疼痛的定义及对机体的意义,疼痛的定义,疼痛是一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受，疼痛经常是主观的。伴随或有潜在的组织损伤。每个人在生命的早期通过损伤学会表达疼痛的确切词汇。1979国际疼痛协会（IASP）,3,“总疼痛”的概念,总疼痛,抑郁丢失了工作、收入失去了在家庭中的作用失眠和慢性疲乏无依无靠的感觉,躯体的外伤，手术、癌痛神经受损,忧虑担忧家庭和资金惧怕死亡,愤怒诊断延误寡言的医生治疗失败不来探视的朋友们,4,疼痛：第五生命体征,现认为疼痛是一种生命体征：同呼吸、脉搏、心率、血压一样，具有重要的生物学意义是病人身心健康和生活质量的指标，应有效缓解疼痛,5,疼痛的定义及对机体的意义,疼痛对机体的意义,保护机体疼痛使人感到危险，肢体出现逃避反射出汗，血压升高，心率加快，代谢增强调动防御机制，保护机体,6,疼痛的定义及对机体的意义,就医警示,50病人因疼痛而就诊,7,疼痛的定义及对机体的意义,持续性疼痛令人不安，焦虑，身体状况恶化。无可奈何时，甚至自杀来寻求解脱。,8,疼痛对生存质量的影响,生理功能减退力量和耐力降低恶心，食欲差睡眠不好或失眠社会社会活动减少性功能和情感减低外貌改变增加护理人员负担,心理消遣娱乐受限焦虑恐惧加重抑郁个人苦恼不能集中精神过度考虑身体的疼痛,9,疼痛的定义及对机体的意义,要求解决疼痛是患者的权利；解决疼痛的是医生、社会的责任,10,疼痛的分类（不同分类方法）：,急性疼痛：3个月内(外伤、术后疼痛)慢性疼痛：3个月以上恶性疾病相关的疼痛（慢性恶性疼痛）各种晚期肿瘤疼痛慢性非恶性疼痛神经病理性疼痛、关节组织疼痛,11,疼痛发生的机制4个基本过程：,传导传递调节感知,12,疼痛的发生机制,有害刺激,局部组织损伤,疼痛感受器,疼痛中枢,13,14,疼痛的分级(评估)1.0-10数字分级法2.面部表情评估法,15,疼痛分级法,0-10数字分级法（NRS）04为轻度，56为中度，710为重度,012345678910无痛极痛,16,疼痛分级法,0123456,Wong-Baker面部表情评估法（TheModifiedWongBakerFacesScale）,直观真实，没有文化背景的要求，常用于小儿、及表达困难者，,17,疼痛治疗的基本原则,明确诊断，区分急性疼痛、慢性疼痛，确定疼痛的原因,药物是对症治疗，不能去除病因,通常采用综合治疗方法：心理治疗、物理治疗与药物治疗相结合,18,疼痛的治疗,药物治疗介入治疗心理治疗,19,药物治疗,非甾体抗炎药Non-steroidalanti-inflammatorydrug（NSAIDs）,阿片类（麻醉）镇痛药（Narcoticanalgesic）,辅助镇痛用药,20,非甾体抗炎药Non-steroidalanti-inflammatorydrug（NSAIDs）,21,非甾体抗炎药概述,药物发展简史,1952年保泰松应用于临床，国际上首次提出非甾体抗炎药(NSAIDs)的概念,1971年证实NSAIDs的共同作用机制是通过抑制环氧化酶(COX),减少或阻断前列腺素的合成(PGs)，实现其抗炎作用,1898年阿司匹林问世第一个非甾体抗炎药,22,非甾体抗炎药的分类(化学结构),23,24,环氧合酶的生理、病理功能,COX-1(功能酶),COX-2（诱导酶）,花生四烯酸,抑制,诱导生成多种前列腺素(PG),炎症反应,生理作用,胃黏膜小肠肾脏血小板,NSAIDs,25,环氧化酶(COX),花生四烯酸,血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副作用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,抑制,抑制,COX-1,COX-2,26,药理作用,解热作用镇痛作用抗炎作用抑制血小板凝集,27,1.解热作用,治疗剂量下，可使升高的体温降低，对正常体温不发挥作用,28,2.镇痛作用,镇痛作用为中等有效镇痛范围头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经轻、中度的癌痛(联合阿片类)无效镇痛范围：内脏平滑肌绞痛、严重创伤性剧痛不产生欣快感，无成瘾性存在剂量封顶效应，不宜盲目增加剂量,29,3.抗炎作用,抗炎机理：与镇痛机理类似NSAIDs通过抑制COX2从而抑制前列腺素等物质的生成，实现抗炎抗风湿作用。,30,4.抑制血小板凝集,与抑制血栓素A2(TAX2)的合成与释放有关,31,NSAIDs不良反应,NSAIDs是临床使用最广泛的一类药物全球3400万人/天使用NSAIDs。据统计，NSAIDs使用者胃肠道出血比例较不使用者高5倍。,32,NSAIDs不良反应,胃肠道损伤对心血管系统的影响对肝、肾脏的损害对血液系统的影响过敏反应神经系统,33,1.胃肠道损伤重点,表现：上腹疼痛、恶心、消化不良食管炎、十二指肠糜烂、溃疡、胃肠穿孔及出血各种给药途径均可增加胃肠道损伤风险易感者：消化溃疡史、高龄、合用皮质激素、联用多种NSAIDs,34,环氧化酶(COX2)选择性抑制剂,35,环氧化酶COX2的选择性,IC50：抑制50的环氧化酶活性所需药物的浓度IC50的值越小，药物抑制酶的能力越强，即药物的选择性越强,IC50COX2/IC50COX1的比值,NSAIDs对COX的选择性的表述方法,36,用IC50COX2/IC50COX1的比值比值越小，对COX2的选择性越强，其胃肠道不良反应越小A药:IC50COX2/IC50COX10.001/0.010.1B药:IC50COX2/IC50COX10.1/0.00110,37,依据对COX1和COX2的选择性进行分类,38,对正常的胃肠道系统而言，药物对COX2的选择性越强，安全性越好。如：塞来昔布双氯芬酸,39,2.对心血管系统的影响,表现：水肿、高血压、心梗、脑卒中选择性和非选择性COX抑制剂都存在心血管风险,2004.9(merck)罗非昔布从市场撤出,40,2005-04-07FDA发表声明！,严重心血管不良事件增加(水肿、高血压、急性心梗、脑卒中等)，可能是NSAIDs(阿司匹林除外)的一种“类效应”,41,3.对肝肾的影响,肝：转氨酶升高肝细胞坏死。长期大量服用对乙酰氨基酚，代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI)致肝损害,肾：急性肾衰、肾病综合征、急性间质性肾炎、肾小球肾炎,42,4.对血液系统的影响,常见：粒细胞减少和再生障碍性贫血。一般发生率不高,43,5.过敏反应,主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏阿司匹林：急性哮喘发作，可致死询问既往过敏史,44,NSAIDs不良反应的防治,严格掌握NSAIDs的适应症，防治滥用。剂量个体化，小剂量开始，短期应用。不主张联用,1.掌握适应症，合理应用,45,NSAIDs不良反应的防治,考虑危险因素：,消化道溃疡病饮酒、吸烟、使用皮质激素和华法令孕妇、儿童及年龄60合并有心血管、肾、高血压、肝病等慢性疾病,46,NSAIDs不良反应的防治,2.监测副反应定期检查大便潜血及血常规，治疗前及治疗期间检查肾功能，忌烟酒，少服酸性饮料及咖啡,47,NSAIDs不良反应的防治,3.联合用药加用胃粘膜保护剂：奥美拉唑、雷尼替丁,48,NSAIDs药物分述,阿司匹林对乙酰氨基酚布洛芬双氯芬酸塞来昔布,49,一、阿司匹林：乙酰水杨酸acetylsalicylicacid,唯一的特异性COX1抑制剂小剂量(0.3g/d)抗血小板凝集作用大剂量用于解热镇痛,50,一、阿司匹林：乙酰水杨酸,注意：过敏反应：哮喘患者禁用大剂量长期应用增加出血倾向,解热镇痛：成人：300600mg.3次/日或必要时预防血栓和心肌梗塞：25250mg/次/日,51,二、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)重点,适用于轻、中度的疼痛：头痛、关节肌肉痛、牙痛、痛经、创伤或术后疼痛、癌痛现已被多个疼痛指南列为慢性疼痛、癌痛、骨关节痛、类风湿关节炎的一线药物,主要优点：高度耐受性，低全身副作用，与其他药物合用，不易发生不良反应老人与儿童适用(3岁以下慎用),52,二、对乙酰氨基酚(Acetaminophen),药动学：肝脏代谢，代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)可导致肝损害。,剂量：1.成人500mg1000mg/次,34次/天2.推荐2g/日，最大剂量不超过4g/日3.治疗发烧不超过3天，止痛不宜超过10天4.12岁以下儿童服用此类药物时，应按照年龄或体重精确计算每次的服用剂量1015毫克/公斤，7分剂量加50100NRS56分剂量加2550NRS4分剂量加25NRS4分且不良反应严重，考虑减量,1.原则上从低剂量开始，在2472小时内滴定至较理想的剂量,3.必要时，阿片类即释片备用,87,6.美施康定：也可用于直肠给药,5.必须完整吞服、切勿嚼碎,美施康定MSCONTIN,4.正在服用弱阿片类药物或已服过阿片类药物,服用30mg/12h开始，必要时可增加到60mg/12h,若还需更高剂量时，则可根据具体情况增加25%50%,88,PCA(Patient-ControlledAnalgesia)患者自控镇痛技术重点,预先设定镇痛程序,镇痛装置：植入式电子微量注射泵镇痛部位：静脉、肌肉、皮下、硬膜外、鞘内,注射针置于镇痛部位,患者通过按钮激活自控镇痛控制器,自控镇痛,镇痛流程,89,PCA(patient-ControlledAnalgesia),自控镇痛技术,90,吗啡类药物剂量换算表,91,奥施康定，oxycontin,盐酸羟考酮控释片奥施康定的剂量规格:：5mg/片,20mg/片,92,奥施康定，oxycontin,与吗啡相比的优点重点(1)止痛作用迅速而持久：药物吸收呈双相吸收峰，38即时释放,62缓慢释放,因此用药后1小时以内可快速起效、平稳持续镇痛达12小时(2)高效：口服生物利用度6087(吗啡30%左右)，生物利用度的个体差异较小，镇痛强度是吗啡的2倍。(3)方便：12小时服药一次；药物达稳态血药浓度时间快，调整方便快捷。(4)安全：活性代谢产物浓度低，临床长期用药出现代谢产物积蓄现象的危险性较吗啡低。,93,哌替啶(杜冷丁),止痛作用为吗啡的1/10。常用于术中的辅助用药（局部麻醉）。只用于急性疼痛，不推荐长时间、大剂量反复应用。口服生物利用度低，一般不用。代谢物去甲哌替啶毒性，肾功能不全易蓄积。不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。,94,芬太尼强效,临床麻醉中使用最广泛的镇痛药,注射剂：麻醉前、中、后的镇痛缓释制剂：癌症止痛其他止痛药无法有效控制的慢性疼痛,95,芬太尼缓释制剂,禁用于治疗短期或轻度疼痛,包括头疼或偏头疼、急性疼痛、术后疼痛或外伤所致疼痛等;禁用于初次或偶尔使用阿片类止痛剂的患者,96,芬太尼,分子量小、脂溶性高，易透过血脑屏障。持续用药血药浓度达稳态后，血药浓度易稳定。,1960年合成，镇痛作用为吗啡的100倍,副作用与吗啡类似：呼吸抑制、肌僵直等,97,芬太尼新型缓释制剂,芬太尼口颊含片,芬太尼口腔黏膜贴片,芬太尼透皮贴剂,98,芬太尼透皮贴剂fentanyltransdermalsystem（Duragesic,多瑞吉）,99,芬太尼透皮贴剂的四种规格,25ug/h10.5cm250ug/h21cm275ug/h100ug/h,每1h药物的释放量,用药面积与药物释放量和血药浓度成正比,100,芬太尼透皮贴剂的优点,低分子量，高脂溶性易进入中枢神经系统。与口服阿片类药物等效剂量，便秘副作用低，患者更易耐受。3日一帖使用方便药效稳定，无封顶效应，不易发生中毒。,101,多瑞吉剂量换算,未使用过阿片类药物的患者应以多瑞吉最低剂量25ug/h为初始剂量。,对已使用阿片类药物者，应按下述过程将口服和肠外给药转变成应用多瑞吉1.计算以前24h止痛药的用量2.将上述需要量转化为等效的口服吗啡剂量3.24h口服吗啡剂量转化为多瑞吉的剂量,102,多瑞吉剂量换算,根据吗啡每日口服吗啡剂量得出芬太尼推荐剂量芬太尼透皮贴剂每小时释放的剂量（ug）=口服吗啡日用量（mg）/d1/2,例：口服吗啡100mg/d100mg/250mg相当于50ug芬太尼透皮贴剂每小时释放量,103,多瑞吉首帖管理要点重点,第一帖尽量在早晨使用，需全天评估患者的生命体征和疼痛强度。在医护人员的指导下完成。第一帖使用时需同时使用长效阿片制剂，或能维持12h止痛作用的合剂。一帖原则上使用72h，最短不超过48h。,104,多瑞吉首帖管理要点重点,如一日突发疼痛超过4次，提示可能存在基础止痛不足。应将一天内所有制止突发痛的药物总量换算成透皮贴剂用量。告知患者首次使用贴剂时发挥作用至少应在612h之后。,105,芬太尼透皮贴剂的注意事项,芬太尼透皮贴剂不能切开或分割，有破损的贴剂不能使用。因其可能会导致药物异常释放。下列情况使用芬太尼透皮贴剂时应注意,慢性肺疾病患者,脑外伤及颅内高压者,心脏疾病患者,肝、肾功能损害者,发热或体外受热者,特殊人群(老人、儿童),106,阿片受体拮抗剂,对受体有很强的亲和力，但无激动作用。与阿片类药物竞争结合阿片受体，产生拮抗作用,107,阿片受体拮抗剂,纳洛酮：应用拮抗阿片受体急性中毒的呼吸抑制手术结束后拮抗阿片药物的残余作用解救乙醇中毒纳曲酮：应用阿片类成瘾者的治疗阿片成瘾者脱毒后预防复吸的辅助用药乙醇依赖的辅助治疗甲基纳曲酮：适应症：便秘胃肠功能紊乱恶心呕吐瘙痒症呼吸抑制,108,曲马多,中枢镇痛药，非麻醉性中枢镇痛药阿片受体激动剂，成瘾性低不纳入阿片类药物管理，属于二类精神药品镇痛作用：较强，常用于中度至重度的疼痛。类似可待因适用于：中、重度疼痛(手术、创伤),109,曲马多的作用机制,双重镇痛机制1.激动阿片u受体2.抑制去甲肾上腺素和5羟色胺的重摄取,110,曲马多,副作用：几乎无呼吸及心血管副作用，成瘾性小。便秘、嗜睡和镇静作用也低于阿片类恶心、呕吐常见；出汗，口干剂量过高可产生5羟色胺综合症给药方式：口服、直肠、静脉或肌肉,111,盐酸曲马多缓释片(奇曼丁，Tramal),口服，起始剂量50mg/次，1日2次。服用23日，无严重副作用增至100mg/次，最大日剂量400mg,112,药物依赖性（成瘾性）,盐酸曲马多成瘾的现象，近期在世界范围内都有发现。我国2008.1.1将其纳入二类精神药管理正常人如每天服用曲马多200毫克，大约6个月后会产生药物依赖，而如果每天服用300到400毫克（6到8颗药）甚至更多，可在短期内上瘾。,113,临床镇痛辅助用药,辅助用药可用药癌症疼痛三阶梯的任何一个阶段。可针对特殊疼痛产生独特的效果增加辅助药物并不意味着阿片类药物不好，而是由阿片类药物的药理学性质决定的,114,115,癌痛三阶梯治疗原则重点,1986WHO提出镇痛药物的三阶梯治疗原则20年实践，方案行之有效，继续推广。伴随新药物、新剂型的不断出现，癌痛的三阶梯治疗原则有了新的内涵。,116,三阶梯镇痛方案及原则重点,非阿片类药物辅助镇痛药物,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助镇痛药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助镇痛药物,疼痛消失,轻度,中度,重度,117,基本原则重点,1、按阶梯给药2、首选无创(口服，经皮)给药3、按时给药4、用药个体化5、注意其他问题的处理：焦虑、抑郁的处理不良反应防治,118,119,对乙酰氨基酚阶首选镇痛药联合镇痛时合并用药的首选配伍药,阶药物,120,二阶药物,可待因：弱阿片类，约为吗啡镇痛作用的1/10镇咳作用强，呼吸抑制少氨酚待因：安度芬氨酚待因：可待因15mg对乙酰氨基酚300mg曲马多：非阿片类药物，不按阿片类药物管理双重作用机制口服缓释制剂：50mg100mg，bid,121,三阶药物,吗啡即释制剂：10mg，每4h一次。确定镇痛负荷剂量。缓释制剂：确定镇痛负荷剂量后，该用缓控释制剂维持。对突发疼痛加用即释吗啡或肌注吗啡。通常：每12h6090mg能使90癌痛缓解。,122,三阶药物,羟考酮：二氢可待因酮等效剂量：吗啡：羟考酮1：0.5羟考酮控释片(奥施康定)精确控释技术(1)药物吸收呈双相吸收峰，38即时释放,62缓慢释放,因此用药后1小时以内可快速起效、平