预后研究与评价研究生

1,疾病预后研究与评价,四川大学 华西医院 临床流行病学教研室董碧蓉 2007年10月17日,2,学习要求（Learning Objectives),预后研究常用的设计方案队列研究和病列-对照研究的设计特点掌握预后研究的评价原则,3,Question,What is the prognosis ?您在临床上遇到过预后问题吗？Please give me example,4,Example,面对一个房颤病人，你也许需要考虑或回答会发生脑栓塞吗？发生的可能性有多大？什么时间会发生？哪些因素会促进发生脑栓塞？,5,Prognosis常涉及到4方面,疾病可能结局是什么？The possible outcomes of a target disorder （Qualitative aspect）结局发生的概率The probabilities that these outcomes might occur（Quantitative aspect）需经过多久时间才发生？（Temporal aspect）哪些因素会促使发生（Prognostic factors),6,预后 (Prognosis): 疾病发生后对将来发展为各种不同后果（痊愈、复发、恶化、伤残、并发症和死亡等）的预测或估计。,要求：专业知识 + 患者的疾病特征 + 预后文献提供的科学证据，进行综合性判断和估计，使预测结果尽可能接近患者的真实结局。,一. 预后定义(Definition),7,什么是预后研究？,预后研究是疾病自然病程(natural history of disease)研究的一部分。疾病自然病程的研究是研究疾病的发生、发展及转归；预后研究只研究疾病被确立诊断后的临床过程(clinical course)和影响这一过程的诸多因素,Clinical Course,Natural History,Diagnosis,?,outcome,8,疾病预后研究是指对疾病的转归作出事先的估计,疾病预后的研究至少包括两个方面：“率”的估计，包括：发病率、生存率、治愈率、复发率、死亡率。研究探讨影响预后的因素，它根据疾病不同亚型和一些临床指标，判断疾病的预后，以及筛选影响预后的指标。,9,预后研究- -种特殊因果关系推导？,（治疗）,疾病预后因素的分析，实际上也是一种因果关系的推导。即在某一疾病中，寻找哪些因素会影响疾病的结局,病因学研究,无病,有病,预后研究,有病,死亡（或康复等）,治疗学研究,康复,有病,10,？,二. 预后可以采用哪些研究设计？,疾病预后研究可以采用随机临床试验吗？,横断面研究策略可以胜任疾病预后研究吗？,11,Options in Prognostic Design,Analytic StudiesProspective Cohort Study(经典设计方案)Historic Cohort StudyCase-Control StudyDescriptive Studies Analyses of Secular Trends Case Series,12,Cohort studies,13,队列研究考虑到了时间因素，更适合于疾病预后研究,清晰显示疾病的时间生存率：肺癌的1年、5年、10年生存率; 糖尿病肾病的5年、10年存活率等可以较客观地确定研究因素对预后的影响。,时间对预后研究至关重要,14,Plasma fibrinogen level and long-term prognosis in Norwegian middle-aged patients with previous myocardial infarction. A 10 year follow-up study.,Prospective cohort study. 自然分为 ：Plasma fibrinogen level Plasma fibrinogen level 正常follow-up period of 10 years 影响因素：age、EF、 total serum cholesterol (TC)、 smoking and hypertension ,J Intern Med 2001 Jun,15,队列研究的基本要素,首先要确定病人是否存在某因素（暴露与否）：即确定研究因素（暴露因素），然后随访一段时间（记录随访的时间），再确定病人是否出现阳性结局（结局因素）这是队列研究的三大基本要素,暴露与否（研究因素）,结局 outcome,（随访时间）,（测量结局因素）,16,EXAMPLE TWO,研究因素：高血压（有或无）起点：首次心肌梗死出院日结局指标：再发急性心肌梗死（阳性结局）；未再发AMI（删失或未截尾）。随访时间5y,从起点,阳性结局,或删失的时间,问题：高血压是否是心梗后的不良预后因素？,17,是预后因素研究的主要内容在描述性研究和病例对照研究基础上确定暴露因素。暴露因素必须有明确规定（性质、时间、频率、强度、方式) ，最好将暴露定量。明确划分暴露与非暴露人群的界限以及暴露因素分级标准,（）确定研究因素（暴露因素）,18,注意,影响疾病预后的因素很多，结合专业知识尽可能将各种可能与预后有关的因素均纳入研究因素，便于多因素分析时不遗漏。,19,研究预后因素注意几方面因素,人口学和社会学因素：如性别、年龄、种族、职业、受教育程度、经济状况；生活习惯与嗜好：如烟、酒、茶，饮食习惯等；疾病的亚型、症状、实验室检查和其它辅助检查结果；各种治疗措施(混杂）各种并发症等,20,() 随访时间,预后研究需要随访时间，时间代表着预后（如以死亡为研究结局，活1年与活10年预后显然不同）观察终止时间：指整个研究可以得出结论的时间（与暴露-结局的联系强度、潜伏期长短有关）随访时间必须足够长，使大部分病人有足够时间出现阳性结局如何确定？根据疾病自然史或病程了解疾病结局发生的时间后来确定追踪时间长短（需要专业知识)随访的间隔与次数：依结局出现的速度、研究人力、物力而定（一般慢性病1-2年/次）,21,（3）结局指标(终点指标 endpoint),最客观是“死亡”，硬指标 预后研究并非均以死亡为结局,其它结局可包括致残、脏器功能衰竭、疾病缓解,阳性结局必须有一个明确和客观的定义，eg: 心功 能不全、心肌梗塞、残疾、TIA,22,选择疾病不同结局(死亡) 人群作为病例组，仍存活的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种可能预后因素的比例，判断暴露的预后因素是否与疾病结局有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。,病例-对照研究(Case-Control Study),病例-对照研究不能计算时间生存率,23,Case control study,DiseaseControls,Exposure,?,Retrospective nature,24,Example,研究那些因素影响AMI时发生不同心律失常。究MI预后，以室性心律失常作为疾病终点指标，收集有室性心律失常的MI病例作为病例组，无室性心律失常的MI病例作为对照组，回顾性调查其原因，结果发现室性心律失常患者多见于前壁MI，而房室传导阻滞多见于下壁MI。,25,回顾性收集暴露史 比较 前壁梗死(a) 室性心律失常病例下壁梗死(b) （a+b) ? a/(a+b)/c(c+d)1 前壁梗死(c) 非室性心律失常病例下壁梗死(d) （a+b) 梗死部位与心律失常关系的病例对照示意图,Cohort Studies,Factor,RR = a / (a+b)c / (c+d),OR,27,预后不同研究设计的区别,横断面研究：顾名思义横断面，即一次性获取所需的资料,这种资料不适宜作预后研究。病例-对照研究：由结局（病例/对照）推导病因（暴露率），也不适宜于作预后概率估计队列研究：由病因（暴露/非暴露）推导结局（发病率），预后研究主要的研究策略。病例-对照研究和队列研究的区别在于：前者是由“果”至“因”，后者是由“因”至“果”；,28,1.疾病预后因素分析目的：识别疾病预后因素，便于干预方法：同危险因素研究回顾性临床资料分析 病例对照研究 前瞻性队列研究分析方法：单因素 多因素分析,三.疾病预后研究的基本方法,29,描述疾病的治愈率、病死率、致残率、缓解率、复发率、生存率、生存分析 （率）只能采用 队列研究,2.预后概率的估计纵向性设计,30,预后因素分析,为有效地指导临床决策，需要知道某个因素是否存在，对预后有什么影响。这就是预后因素分析，这个因素就是研究因素例如：研究高血压是否为发生再次心肌梗死的（不良）预后因素,31,统计分析- 单因素分析,单独研究每个因素对疾病结果的影响，忽略联合作用的因素，有局限性。 须保证观察组和对照组组的临床特点和其他非研究的预后因素都相同。为减少混杂性偏倚，可采用限制、配对、分层及标准化等方法加以平衡。,32,多因素分析（多元回归分析） -越来越普遍,预后因素研究中，往往涉及到多个因素，结局的产生不是孤立的，各因素之间往往相互影响，可以相互协同或拮抗需要从许多临床指标中筛选出若干真正与预后相关的因素虽然可以用单因素分析将各个因素逐个分析，但如果只用单因素分析，往往会产生混杂偏倚需采用多因素分析方法，校正各因素之间的相互混杂,33,不少发表论文，只用X2 检验进行单因素分析，如果增加多因素分析，校正混杂因素影响，结果将可靠得多多因素之间的相互混杂，在单因素分析中，一些有意义的因素可能被埋没，另一些无意义因素又被夸大。,34,COX回归与logistic 回归模型,与生存分析相呼应的回归分析是COX比例危险回归模型（简称COX回归）。时间因素不重要时可以建立Logistic回归模型,COX回归与Logistic回归的主要区别,35,建立回归模型注意,先对各个研究因素进行单因素分析对连续性数值变量（年龄、血压）和有明确等级关系的有序分类变量（尿蛋白半定量），可直接进行回归分析无序分类变量（血型）和等级关系不太明确的有序分类变量（狼疮性肾炎的WHO病理分型），则须采用分层回归分析,36,协同或拮抗作用,有时想要证实某两个或多个因素合在一起时，对结局的影响有无协同或拮抗作用如某多元回归分析初步显示，高血压和顽固性蛋白尿是狼疮性肾炎预后的不良因素如果想了解二者有无协同作用，可以将二者相乘合并为一个变量，与原来的两个变量一起放入回归方程中去筛选，如果方程能接受这个新的变量，则提示这两个变量具有协同作用,37,建立多元回归模型,单因素分析不仅可初步筛选出可能与预后有关的因素；还可去除那些根本不可能相关的因素，以减少建立多元回归模型时的“压力”习惯上，多将单因素分析中P值0.2的因素，以及虽然P值0.2，但结合专业知识可能有关的因素，均作为待选变量引入到回归方程中去筛选,38,某期刊2001年初 一篇 “狼疮脑病发生的相关因素分析”，只对单因素分析中P值0.05的进行多因素回归分析，结果只有血白细胞，尿红细胞和A/G3个因子进入Logistic回归方程，被认为是与红斑狼疮脑病发生的相关因素从风湿病专业角度难以被临床医生接受原因：在建立多元回归方程时，待选变量的标准太严，导致真正有意义的因素被“埋没”。该类错误在国内医学期刊中常常见到,举例 Example,39,RR值和回归系数,COX回归模型有两种表示方法：RR值（亦称HR值）和回归系数国内学者喜欢用回归系数，列一条数学方程式国际上重要医学期刊的论文多选用RR值，RR值可以使临床医生更一目了然地清楚该因素的存在与否，阳性结局的危险性增加几倍,40,队列研究的设计要求,预后研究的评价原则,评价研究结果的真实性（Validity) 临床意义和统计学意义,41,国际临床流行病学6条评价原则,1 研究样本是否明确、是否具有代表性。2 样本收集在疾病病程的相同期吗？3 随访时间是否足够、随访了全部病人吗？4 采用了客观预后指标，5 结果判断用了盲法吗？6 如果确定了亚组的不同预后 对重要的预后因素是否进行了调整？ 被观察者在亚组中是否具有真实性？,42,1研究对象的来源是否作了详细叙述？ 样本是否具有代表性？,准确定义研究对象，有公认的诊断标准。 明确研究对象的纳入和排除标准。 叙述研究对象来源的研究地区或医疗机构 人口学特征、病情轻重、并存症等。,43,例：研究消化性溃疡急性出血的预后因素,诊断标准：胃镜证实胃、十二指肠溃疡，黑大便，大便隐血以上。为 排除标准：合并肝硬化（易发生食道下段静脉曲张出血），凝血障碍性疾病等。根据专业知识，排除一些易混淆的疾病,44,样本来源上偏倚常发生4种偏倚,集中性偏倚（Centripetal bias) 倾向性偏倚(Populanty bias) 转诊偏倚 (Refferral bias) 诊断条件偏倚(Diagnostic access bias),45,首次出现某症状 第一次确诊的病人 某种治疗后的病人,2.研究对象都处于疾病早期或疾病的 同一阶段？研究起始点是否明确 ？,研究起始点最好在病程早期Inception Cohort至少应在相同病程阶段,Zero Time,（心肌病）,（第1次PTCA后),（心律失常）,46,3.a.随访时间是否足够？ b.是否随访了全部病人？有无失访？,随访时间必须足够长，使大部分可能会出现阳性结局的病 人能够达到研究终点,预后研究需要随访时间，因为时间代表着预后（1、10年）,是指从研究起点至研究终点（出现阳性结局）或删失的时间,47,删失（censore）,结束研究时，尚未达到随访终点者称为“删失”不称为“阴性结局”，因为我们不知道结束研究后病人的进展结果如何，若不结束研究，再随访若干时间，就能达到随访终点，出现阳性结局一项足够长时间的随访研究，100%会出现阳性结局。删失代表不确定性结局，而不是阴性。,48,失访病例,队列研究失访病例不可避免，尤其随访时间较长的研究,我们需要尽量减少失访，以减低研究的偏倚。,如果失访的原因与结局无关，可以记录从随访起点到失访的时间，并将失访归入删失病例。,但是如果失访与结局有关：因疗效欠佳而失访者；住院病人因病重而放弃治疗，则不宜轻率地将其归入删失，否则会导致偏倚,49,（1）失访多少危及研究结果真实性？,5以下，偏倚较小。 20，严重影响结果真实性。5%-20%之间，根据情况而定，需叙述失访原因。,失访,50,删失原因必须与阳性结局无关，多数情况是在结束研究时还未出现阳性结局者为删失，不要盲目地将临床失访的病例归入删失。如果失访的原因与结局无关，如病人搬迁或移民，可以纳入删失。但如果失访的原因与结局有关，如病情加重或疗效欠佳，转到其他医院就诊而失访，则不能归入删失。,删失与失访的区别,51,（2）失访与未失访者预后因素是否相似？ Prognostic factors similar for patients lost- and not lost-to-follow-up?,发生阳性结局的病人失访越多，对研究真实性威胁越大。含不良预后因素多的患者失访，对预后结果影响较大比较失访和不失访者的人口学特征（年龄、性别）和临床特征。如果两类病人，各特征相近，可放心，不会造成偏倚。,52,研究终点也称为阳性结局结局包括研究终点和删失研究终点必须有一个明确的定义或标准，不能模凌两可，以免出现测量偏倚。,4.是否采用客观的预后终点指标(endpoint)?,53,应该由不知情的其他医生判断，以避免2种偏倚。,5.对结果判断是否应用了盲法？,疑诊偏倚（diagnostic-suspicious bias)检查者竭力去寻找有关证据来证实假定因素对预后的影响。,期望偏倚(expectation bias)凭主观印象判定预后所产生的偏倚。,如果阳性结局的判断受主观因素影响就必须采用盲法,54,6.是否校正过影响预后的其他因素？,对重要的预后因素进行了调整？如果确定了不同预后的亚组，被观察者在亚组中有真实性吗？,目的 排除混杂因素,55,如:在非瓣膜性房颤病人中，左房扩大者较左房大小正常者有更高的卒中危险性吗？,排除左房扩大的混杂因素,56,调整方法,1 分层分析:分层因素为左房扩大,左房扩大,X2 检 验,57,需要了解在一段时间内该研究结果发生的可能性有多少。预后研究的定量结果是在一段时间内发生的结果的事件数。,疾病结局的概率估计,缓解率（remission rate)复发率(recurrence rate)致残率（disability rate),2. 预后研究结果临床重要性和统计学意义,58,生存率(survival rate):常用三种描述方法,某一特定时间点的生存百分数(Percentag