狼疮性肾炎

KDIGO肾小球肾炎临床实践指南狼疮性肾炎循证治疗,KDIGO肾小球肾炎指南之狼疮性肾炎（LN）篇,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐I型和II型LN的治疗,I型：轻微系膜型II型：系膜增生型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐 III型和IV型LN的初始治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,III型：局灶型IV型：弥漫型,KDIGO肾小球肾炎指南推荐III型和IV型LN的维持治疗,III型：局灶型IV型：弥漫型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐V型LN的治疗,V型：膜性型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐一般治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐VI型LN的治疗,VI型：严重硬化型,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐LN复发的治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐难治性LN的治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,KDIGO肾小球肾炎指南推荐其他治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，,小结：I型VI型LN的治疗,LN治疗的临床实践与探索,III和IV型LN的初始与维持治疗思考,III和IV型LN属增殖性LN，病情易进展，几乎所有的患者都存在血尿及蛋白尿治疗目标为初始强化治疗迅速降低肾脏炎症反应，随后进行长期巩固治疗NIH方案：III和IV型LN初始诱导治疗的常规方案，有效降低肾病进展，但不良反应是临床治疗的重要顾虑激素不良反应：满月脸、水牛背、股骨头坏死、糖尿病、感染、精神疾病等环磷酰胺不良反应：骨髓抑制、感染、恶性肿瘤、不育等,MMF与环磷酰胺诱导治疗活动性LN有效性与安全性相似,MMF与环磷酰胺的有效性,MMF组静脉环磷酰胺组,治疗应答的患者比例（%）,总计 亚裔 高加索裔 其他种族,国际性随机对照开放试验，纳入370例III型V型LN患者，接受为期24周的MMF（目标剂量3g/d）或静脉环磷酰胺（0.51.0g/m2）诱导治疗。主要终点：治疗应答率（治疗应答定义为设定的尿蛋白/肌酐下降率及血清肌酐稳定或改善）次要终点：完全缓解率、系统性疾病活动度和损伤及安全性,MMF与环磷酰胺的安全性,Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1103-12.,多靶点治疗的临床价值：他克莫司+MMF完全缓解率显著高于环磷酰胺,6个月时总缓解率（他克莫司+MMF组 vs.环磷酰胺组）：90% vs 45%（p=0.002）9个月时总缓解率（他克莫司+MMF组 vs.环磷酰胺组）：95% vs 55%（p=0.003）,Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):2001-10.,前瞻性、随机对照、开放性研究，40例活检证实的IV+V型狼疮性肾炎患者入选研究，诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月多靶点治疗组（n=20）：他克莫司起始剂量4mg/d（体重50kg者3mg/d）一天两次口服，目标谷浓度5-7ng/mL；MMF1g/d，分两次给药；激素先甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服，缓慢减量至10mg/d维持环磷酰胺治疗组（n=20）：CTX 1次/每月，首剂0.75g/m2 BSA，此后根据白细胞水平调整（范围0.5-1.0g/m2 BSA）；激素给药方案同多靶点组,多靶点治疗的临床价值：他克莫司+MMF完全缓解率显著高于环磷酰胺,多变量分析：他克莫司+MMF组完全缓解的可能性是环磷酰胺组的6.47倍（p=0.004）,累计完全缓解率（%）,Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):2001-10.,前瞻性、随机对照、开放性研究，40例活检证实的IV+V型狼疮性肾炎患者入选研究，诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月多靶点治疗组（n=20）：他克莫司起始剂量4mg/d（体重50kg者3mg/d）一天两次口服，目标谷浓度5-7ng/mL；MMF1g/d，分两次给药；激素先甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服，缓慢减量至10mg/d维持环磷酰胺治疗组（n=20）：CTX 1次/每月，首剂0.75g/m2 BSA，此后根据白细胞水平调整（范围0.5-1.0g/m2 BSA）；激素给药方案同多靶点组,他克莫司+MMF不良反应更少，耐受性更佳,Bao H, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(10):2001-10.,III型和IV型LN的治疗展望,进一步开展RCT研究无激素或低剂量激素方案在III型和IV型LN治疗中的有效性和安全性一些毒性更低、具有良好疗效的新型免疫抑制方案值得进一步探索,他克莫司较环磷酰胺诱导治疗活动性LN提高缓解率，快速降低蛋白尿水平,他克莫司缓解率显著高于环磷酰胺,他克莫司治疗2周后快速降低蛋白尿,S Wang, et al. Lupus.2012;21:102535.,非随机、开放性研究，纳入40例肾活检证实活动性LN（弥漫增生性或膜性LN），IV-G, (A)或 (A/G), V, V+IV 和（或） V+III，随访12个月他克莫司组(n=20)：剂量0.04-0.08mg/kg/d环磷酰胺组(n=20)：静脉环磷酰胺750mh/m2/月，治疗6个月，随后AZA100mg/d治疗6个月2组均联合强的松,他克莫司较环磷酰胺诱导治疗活动性LN显著降低狼疮活动风险,SLE活动性指数（DAI）评分,P=0.003,S Wang, et al. Lupus.2012;21:102535.,他克莫司诱导治疗更快降低蛋白尿，维持治疗活动性LN复发率与AZA相当，但安全性更优,1. Chen W, et al. Am J Kidney Dis. 2011; 57(2):235-44.2. Chen W, et al. Lupus. 2012; 21(9):944-52.,P=0.02,P0.001,多中心、前瞻性、随机对照试验，纳入2006-2008年来自中国9个肾病中心的81例活检证实的LN患者（III型、IV型、单纯V型、III+V型或IV+V型），接受为期6个月的诱导治疗1和6个月的维持治疗2诱导治疗：- 他克莫司组（n=42）：激素+他克莫司（初始剂量0.05mg/kg/d，目标浓度为510ng/ml） - 环磷酰胺组（n=39）：激素+静脉环磷酰胺维持治疗：- 他克莫司组（n=34）：TAC+激素；TAC目标谷浓度4-6ng/Ml，强的松10mg/d- 硫唑嘌呤组（n=36）：AZA+激素；AZA剂量2mg/kg/d，强的松10mg/d整个维持治疗期他克莫司平均谷浓度5.3 1.3 ng/L，剂量0.04 0.02mg/kg/d；AZA平均剂量100mg/d,白细胞减少的发生频率（%）,校正后的蛋白尿（g/d）,诱导治疗1个月：他克莫司组蛋白尿快速降低，显著低于环磷酰胺组维持治疗6个月：他克莫司组无复发，硫唑嘌呤组2例复发 他克莫司组白细胞减少（ 2000/mm3 ）的发生率显著低于硫唑嘌呤组,V型LN治疗的临床思考,V型LN临床表现主要为蛋白尿，通常可达肾病水平，若合并III型或IV型则尿检表现更为活跃，肾脏损伤也更重研究显示，出现肾病水平蛋白尿的V型LN患者约20%发生肾功能恶化，8-12%会在7-12年后发生ESRD证据显示，糖皮质激素联合CTX或环孢素可迅速促进病情缓解，但环孢素停药年后易复发一些小规模临床证据显示了他克莫司在V型LN中的良好疗效,环磷酰胺或环孢素A联合激素治疗V型LN缓解概率高于激素单药治疗,Austin HA 3rd, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 90111.,该随机对照研究共纳入42例V型LN患者，比较联合免疫抑制剂与激素单药治疗：环孢素A组（n=12）：环孢素治疗11个月+泼尼松静脉环磷酰胺组（n=15）：共6剂环磷酰胺隔月静脉冲击+泼尼松泼尼松组（n=15）,27%,60%,83%,达到缓解的概率（%）,治疗时间（月）,他克莫司治疗V型LN更快速改善蛋白尿，缓解率高,缓解率(%),P=0.5,他克莫司单药治疗12周时总缓解率77.8%,12周,24周,蛋白尿(g/d),他克莫司组蛋白尿改善明显更优,他克莫司组较对照组在治疗后2，4，8及12周时尿蛋白消退的更快；12周时TAC组尿蛋白减少76.2%，对照组减少47.1%（p0.028）,Szeto CC,et al. Rheumatology 2008;47:16781681,纳入37例单纯V型LN，均接受激素治疗，总疗程 12月他克莫司：n=18,初始剂量0.10.2mg/kg/d分2次服用，目标浓度为38ng/ml，6个月后停用， 予硫唑嘌呤（AZA）对照组：n=19, 接受激素（标准剂量）+环磷酰胺（或硫唑嘌呤）,周,P=0.5,V型LN的治疗展望,进一步开展RCT研究，比较MMF、环磷酰胺或CNI诱导V型LN缓解的有效性,他克莫司较环磷酰胺诱导治疗V型LN更快减少蛋白尿，不良反应少，缓解率高,Chen W. et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-44.,多中心随机对照试验，纳入2006-2008年来自中国9个肾病中心的81例活检证实的LN患者（III型、IV型、单纯V型、III+V型或IV+V型），接受为期6个月的诱导治疗他克莫司组：n=42，激素+他克莫司（初始剂量0.05mg/kg/d，目标浓度为510ng/ml）环磷酰胺组：n=39，激素+静脉环磷酰胺,治疗1个月后，他克莫司组校正后的蛋白尿显著低于环磷酰胺组（p=0.02），且血清白蛋白水平更高（p=0.05）6个月诱导治疗后，两组间III型和IV型患者的完全缓解率相似；他克莫司组11例V型（单纯V型、III+V型及IV+V型）患者中4例达到完全缓解，而环磷酰胺组9例患者中无缓解（p=0.09），提示他克莫司可能是V型LN更为有效治疗方案他克莫司组的不良反应（如白细胞减少、胃肠道症状）更