卒中与胆固醇

,脑卒中的死亡率：,男性美国44/1000中国 251城市 230农村女性美国34/1000中国 69城市 151农村,美国脑卒中现状：,第三大死因 每年因脑卒中死亡人数：150,000 每年新发病人数：550,000 脑卒中存活病人：3,820,000 成人致残的首要原因 出院后需长期护理的首要疾病,The Brian of Risk-Understanding and Preventing Stroke. Englewood, CO: National Stroke Association; 1997:1-27, 1996 Heart and Stroke Facts, Dallas, TX: American Heart Association; 1996:11.,中国脑卒中的流行病学：,高血压可解释70%的脑卒中发生率 出血性脑卒中在中国比西方更为常见 在中国脑卒中发病率高于西方，而冠心病发病率则相对较低 广泛的地域差异性提示应注意生活方式与环境的影响中国人的总胆固醇水平与体重指数(BMI)较低,国外脑卒中的病因：,15%出血性 85%缺血性- 颈部血管疾病- 颅内血管疾病,心脏原因- 房颤- 心室扩大 射血分数(EF)40%- 修复的瓣膜- 先天性疾病,脑卒中的预防：,控制高血压 血脂水平达标 戒烟 限制饮酒,脑卒中的预防：美国如何通过危险因素控制预防的？,高血压胆固醇,吸烟房颤,酗酒,被预防目的中风数,Ref:Gorelick, PB. Stroke Prevention. Arch Neurol. 1995;52:347-355,脑卒中的预防：美国如何通过危险因素控制预防的？,平均每10,000人年发病率,Ref:Castelli K,A Population of risk:prevalance of high cholesterol in hypertensive patients in the Framingham Study. Am J Med,男性,女性,140/90,160/95,160/95,临界血压,临界血压,Sys-Eur试验抗高血压治疗后的脑卒中发生率,每千病人年脑卒中发生率,Lancet, 1997; 350:757-764,总发生率,非致死性,药物治疗,安慰剂,药物治疗,安慰剂,-42% (P=0.003),-44% (P=0.007),基于Sys-Eur试验结果估计5年后事件的降低,每千人死亡率(%),Lancet, 1997; 350:757-764,脑卒中,心血管病,29,53,HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：一类有前途的预防脑卒中的药物,Hess DC, Demchuk AM, Brass LM, et al. Neurology 2000;54:790-6,HMG-CoA Reductase Inhibitors(Statins): A Promising Approach To Stroke Prevention,HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：一类有前途的预防脑卒中的药物,一些流行病学研究发现，胆固醇水平与总体脑卒中发生率之间无明显相关；也有一些研究，如檀香山心脏计划，多种危险因素干预试验(MRFIT)等大型研究，则显示血清低胆固醇水平与出血性脑卒中的发生有关。最近对上述资料再分析，发现增高的血清胆固醇水平与缺血性脑卒中的发生有明显相关关系。在过去的研究中之所以低估了血清胆固醇的危险性，是因为冠心病分担了脑卒中危险性的缘故；此外，若不对出血性和缺血性脑卒中分别加以分析，出血性脑卒中与血清胆固醇水平之间的负相关关系，将会掩盖血清胆固醇水平与总体脑卒中发生率之间的相关关系。,Hess DC, Demchuk AM, Brass LM, et al. Neurology 2000;54:790-6,HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：一类有前途的预防脑卒中的药物,Hess DC, Demchuk AM, Brass LM, et al. Neurology 2000;54:790-6,HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：一类有前途的预防脑卒中的药物,Hess DC, Demchuk AM, Brass LM, et al. Neurology 2000;54:790-6,如表所示，在冠心病二级预防研究中，他汀类药物可降低冠心病患者缺血性脑卒中的危险性达30%左右，且不增加出血性脑卒中的发生率；相反，在冠心病一级预防研究中，脑卒中危险性未见降低或降低却没有统计学意义。这样的结果反映出在非冠心病人群中，脑血管事件本身就较少发生。,HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：一类有前途的预防脑卒中的药物,动物模型显示，辛伐他汀有缩小脑梗死面积的作用，其机制可能在于内皮一氧化氮(eNOS)合成酶mRNA的表达增加，发生NO介导的血管舒张，促进脑血流量。他汀类药物还能减轻脑组织的炎症反应，这样有利于防止脑缺血时诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和炎症细胞因子如白介素1(IL-1)加重脑组织损伤的作用。,Hess DC, Demchuk AM, Brass LM, et al. Neurology 2000;54:790-6,HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)：一类有前途的预防脑卒中的药物,在老年人群中降低胆固醇能否带来益处一直存在争议，目前正在进行针对这方面的研究，这包括针对老年高危病例的前瞻性研究(PROSPER)和抗高血压和调脂治疗预防心脏事件研究(ALLHAT)，这两项研究中都涉及到脑卒中发生率的问题。另外还有一些有脑卒中病人参与的研究正在进行，如英国辛伐他汀心脏保护研究，包括了3.288位具有脑卒中病史的病人；另一项正在进行的研究，以脑卒中和短暂性缺血病人脑卒中的复发率为首要观察指标，这些研究结果将会在2001年公布。,Hess DC, Demchuk AM, Brass LM, et al. Neurology 2000;54:790-6,他汀类药物预防脑卒中的生物学基础,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,脑血管的外周保护机制：颅外粥样硬化血管壁上的栓子脱落、或者心肌梗死后左室室壁上血栓。脱落引起的脑栓塞是缺血性脑卒中的主要病因。他汀类药物可能通过减轻心肌梗死后左室功能失调、消退或稳定主动脉弓及颈内动脉的粥样斑块，从而防止脑栓塞发生,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,降低左室栓子的发生率：,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,降低左室栓子的发生率：,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,分析大型随机临床研究发现，他汀类药物能使冠心病患者的致死性和非致死性脑卒中的发生率降低。心肌梗死后因局部室壁运动失调，可导致左室室壁的血栓形成，心肌梗死3月后心源性脑卒中的发生率高达17-24%。左室射血分数(EF) 40%的心肌梗死患者，EF值每降低5%，脑卒中的危险性增加18%。4S试验中，辛伐他汀发生率分别使再梗塞和心衰发生率降低达24-34%和12%，故左室室壁血栓降低。,降低主动脉栓子的发生率：,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,主动脉粥样硬化是脑卒中栓子的常见来源。有22%脑卒中患者可检测到破溃的主动脉粥样斑块。普伐他汀治疗16例杂合子型家族性高胆固醇血症患者2年后，发现37%病例的胸主动脉粥样斑块缩小、44%大小同前、19%增大，推测主动脉弓的病变也有类似改变。,消退颈动脉粥样硬化病变：,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,他汀类药物治疗高胆固醇血症患者3 - 4年，可逆转以超声检测定量的颈动脉内膜-中膜的厚度。一项研究显示，氧化LDL-C可通过多种途径增加其致动脉粥样硬化的特性，这包括识别清道夫受体、组织巨噬细胞胆固醇负荷增加及形成泡沫细胞等，从而增强单核细胞的趋化性、抑制巨噬细胞迁移、损伤内皮和平滑肌细胞而产生炎症。,稳定颈动脉粥样硬化斑块：,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,冠脉斑块破溃和侵蚀导致血栓形成，临床上将发生急性冠脉综合征。有症状的颈动脉病变也有类似的病理改变。血管炎症通过产生大量的分泌性物质，使斑块不稳定，如激活的巨噬细胞和T淋巴细胞释放反应性氧化物和细胞因子(TNF-、IL-1、IFN-)，进一步激活由平滑肌细胞分泌的金属蛋白酶(MMP)。MMP降解细胞外基质、削弱变薄的纤维帽，使粥样斑块变得不稳定。最近发现C反应蛋白(CRP)水平增高与缺血性脑卒中有一定关系。他汀类药物可降低CRP水平，也提示他汀类药物的效果部分与其抗炎作用有关。,防止血栓形成：,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,70%症状性颈动脉疾病与急性血栓形成有关。一些他汀类药物可以抑制血小板沉积和聚集、抑制巨噬细胞合成组织因子、降低纤维蛋白溶酶原抑制物、改善纤溶活性，从而可防止血栓形成。,脑血管的中枢保护机制：研究指出，一氧化氮(NO)是调节脑血流的重要因子，可以抑制单核细胞粘附到内皮、抑制血小板粘附和聚集、减少血管平滑肌细胞增殖。他汀类药物能改善高胆固醇血症患者不正常的内皮依赖性的前臂血流，这种效应是由NO生物利用度增加所导致。他汀类药物也可增加培养的内皮细胞一氧化氮合成酶(eNOS)的表达和NO的释放，从而达到舒张血管的作用。,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,脑血管的中枢保护机制：一项研究显示，在正常胆固醇水平的鼠脑卒中，辛伐他汀可增加脑局部缺血区的血流量达31%；预先以辛伐他汀治疗14天，可以缩小脑梗死面积。产生这种效应与他汀类药物的降脂作用无关，而是由于他汀类药物可以使eNOS的表达上调所致。,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,结 论：有脑卒中倾向的患者，应尽早使用他汀类药物，早期使用能提供更好的保护作用。即使是在急性脑卒中患者中，也应考虑使用这种治疗。,Rosenson RS, Curr Opin Neurol 2000;13:57-62.,Biological Basis For Statin Therapy In Stroke Prevention,胆固醇降低和脑卒中发生的关系： 随机临床研究汇总,Cholesterol Reduction and Stroke Occurrence: An Overview of Randomized Clinical Trials,Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G. Cerebrovasc Dis 2000;10:85-92.,结 果：,Cholesterol Reduction and Stroke Occurrence: An Overview of Randomized Clinical Trials,Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G. Cerebrovasc Dis 2000;10:85-92.,- 荟萃分析41项研究；- 参与人数80.000 - 平均追踪观察期4年；,结 果：,Cholesterol Reduction and Stroke Occurrence: An Overview of Randomized Clinical Trials,Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G. Cerebrovasc Dis 2000;10:85-92.,- 荟萃分析41项研究；- 参与人数80.000 - 平均追踪观察期4年；,结 果：,Cholesterol Reduction and Stroke Occurrence: An Overview of Randomized Clinical Trials,Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G. Cerebrovasc Dis 2000;10:85-92.,- 回归分析显示，胆固醇降低程度与脑卒中降低机率相关，并且在胆固醇降低超过9%时，可降低总脑卒中发生率。- 对不同治疗亚组进行分析时，仅在他汀类药物组中观察到脑卒中发生率的明显降低，这是因为与饮食和其他疗效相对较差的“传统”药物相比，他汀类药物有更佳的降血清胆固醇水平的效果。,结 果：,Cholesterol Reduction and Stroke Occurrence: An Overview of Randomized Clinical Trials,Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G. Cerebrovasc Dis 2000;10:85-92.,- 荟萃分析发现，只在冠心病二级预防试验中才有肯定的脑卒中发生率的降低，这是因为二级预防与一级预防试验相比，胆固醇降低百分率较高(18%对15.5%)、追踪观察期较长，足以使心肌梗死危险性降低，甚至可从降低心源性栓塞发生的益处中，获得防止脑卒中。,结 论：,Cholesterol Reduction and Stroke Occurrence: An Overview of Randomized Clinical Trials,Mascio RD, Marchioli R, Tognoni G. Cerebrovasc Dis 2000;10:85-92.,荟萃分析结果显示： 降低血清总胆固醇可以降低脑卒中的发生率。本文涉及到的临床研究主要是评价降低胆固醇与冠心病之间的关系，参与研究者多为中年(一级预防)、或有心肌梗死或心绞痛病史(二级预防)的患者。因此，本文结论是否能扩展到年龄较大的非冠心病患者，这一问题并不十分清楚。在脑卒中高危人群中是否也能产生这种效果尚需进一步研究。,控制血压和脑卒中发生率：,舒张压降低6mmHg 单纯收缩性高血压患者抗高血压药物治疗 降低老年人血压,脑卒中发生率40% 脑卒中发生率36% 脑卒中发生率47%,- Clin Exp Hpertens A 1989; AII:807-823- JAMA. 1991; 265:3255-3264,调脂药对于脑卒中的预防的有效性：,LDL降低从23%至42%,脑卒中发生率36% 脑卒中发生率47%,对16个使用他丁类药物并有脑卒中预后数据试验的荟萃分析,JAMA. 1997; 278:313-321,4S研究中对中风的影响,安慰剂辛伐他丁中风非栓塞性 33 16 栓塞性 16 13 出血性 2 0 未分类 13 15 与介入相关的 10 3 TIA 29 19任何脑血管事件 95