海洋天然产物PPT课件

1,.,学习要求,熟悉：海洋天然产物的结构类型了解：海洋天然产物的研究方法和生物活性,2,.,生命起源于海洋地球表面积的71%为海洋海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）极高的生物多样性和分子多样性中华人民共和国药典收载了海藻、瓦楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙、海螵蛸等10余个品种。其他主要还有玳瑁、海狗肾、海浮石、鱼脑石，紫贝齿及蛤壳等。,3,.,第一节海洋生物的多样性,从生物多样性的观点来看，其实海洋生物多样性其实远比陆地生物来的更为丰富珍贵。如目前所发现的34个动物门中，海洋其实就占了33个门，而且其中有15个门的动物只能生活在海洋的环境。相反，34个动物门中只有18个门可以栖居陆地。这个悬殊的比例显示海洋是保存地球上绝大部份生物多样性的地方。,4,.,海洋生物活性物质的研究与发展方向,1、国外海洋药物发展现状走在这一领域前列的是美国、日本及欧共体，最近发展很快的是韩国。在过去的几十年间，6000多种海洋天然产物被发现，其中有重要生物活性并已申请专利的新化合物有200多种，而在70年代只有少数几个有关前列腺素的专利申请，80年代至今则数量大增。美国是最早开展海洋生物活性物质研究的国家，随后各国学者相继开展了海洋生物抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗心脑血管病、抗艾滋病等活性成分的研究。目前在海洋天然产物领域世界上已形成了欧洲、美国、日本三足鼎立的局面。与来源于陆生植物的15万种天然产物相比，海洋天然产物至今才1万多种，因此海洋天然产物具有极大的潜力等待研究开发。,5,.,2、国内海洋药物发展历程,1、公元前1027年，尔雅（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用2、约公元前三世纪，黄帝内经：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯3、神农本草经,本草纲目,本草纲目拾遗收录海洋药物110余种4、1977年出版的中草药大辞典载药5767味，其中海洋药物144种（128味）5、1993年出版的中国海洋药物辞典收录海洋药物1600条，包括，海洋动物药物1431条，海洋藻类药物125条，矿物药物6条，其他特殊生物活性的化学成分药物38条6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。7、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等)；若干个候选药物正在进行临床研究(泼力沙滋、D-聚甘酯、几丁糖酯、K001等)。,6,.,3、海洋药物研究前沿丰富的海洋生物资源无疑是天然药物的重要来源。海洋药物研究的物质基础是海洋天然产物，20世纪60年代初日本学者对河豚毒素的研究是人类对海洋天然活性成分研究的开端。,3.1海洋抗肿瘤活性物质抗癌药物是一重要的医药大类品种。陆地资源正在枯竭，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，现已发现海洋生物提取物中至少有10具有抗肿瘤活性；从海洋植物获得的化合物3.5具有抗癌或细胞毒活性。美国每年有1500个海洋天然产物被分离出来，其中1具有抗肿瘤活性。3.2海洋抗病毒活性物质抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中，其活性成分主要有硝类、核苷类、生物碱和其它含氮多糖杂环类化合物。虽然从海洋生物次生代谢产物中已筛选出一批抗病毒活性成分，但能进入临床或临床前研究的先导化合物仍为数不多。,7,.,3.3海洋心脑血管活性物质抗心血管疾病的海洋生物活性物质真正用于临床和投放医药市场的尚不多，但我国在这方面取得了可喜的成绩。从中国南海小棒短指软珊瑚中分离到的柳珊瑚自醇具有明显的抗心律失常和抗心肌缺血作用，能舒张血管、降低血压、减慢心率及减少心肌耗氧量作用，有望开发成心血管疾病药物。以牡蛎为主要原料的“东海三豪”等保健品具有降血脂、软化血管和改善微循环作用。利用海藻加工成的“脉怡康”、“必索”及螺旋藻制剂等对高脂血、动脉粥样硬化具有良好的预防和治疗作用，以合浦珠母贝提取物制成的珍珠精母注射液，治疗子宫出血疗效显著，已被国家计生委推荐为计生用药。3.4海洋抗菌抗炎活性物质从海洋生物中提取分离的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸类、糖酯类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N糖昔类和-胡萝卜素类等。最早一批海洋药物即是抗菌药物，如头孢菌素类抗生素早已用于临床。,8,.,第二节海洋天然产物结构类型与生物活性,1、多糖类2、聚醚类3、大环内酯类4、肽类5、不饱和脂肪酸类6、C15乙酸原类7、甾体类8、生物碱类9、萜类10、前列腺素类似物,9,.,一、海洋动物的多糖类化合物,10,.,壳多糖和甲壳胺壳多糖(chitin)又称几丁质。几丁质是广泛存在于自然界的一种含氮多糖类生物性高分子，主要的来源为虾、蟹、昆虫等甲壳类动物的外壳与软件动物的器官（例如乌贼的软骨），以及真菌类的细胞壁等。甲壳胺：是甲壳类动物（如虾、蟹）、昆虫和其他无脊椎动物外壳中的甲壳中的甲壳质，经脱乙酰化（提取）制得的一种天然高分子多糖体，是动物性的食物纤维。,优势：（1）唯一性：自然介唯一的带正电荷活性基团的纤维素。（2）人体必需的：人体健康和存必需的第六无素，改善人体进入健康状态。（3）安全无毒副作用：100%的纯天然海洋生物制品。（4）营养加保健：有食物的营养，又具有辅助治疗的双重作用。（5）独特的双向调节：具双向免疫调节作用免疫激活作用和免疫抑制作用。（6）易吸收利用：具生物适应性，易与机体亲和，被人体利用。（7）高纯度、高品质：现代高科技的奉献，指标国际领先，脱乙酰度高达90%以上。效能：（1）免疫机能活性化作用（2）防止癌细胞转移的作用（3）抑制癌症的作用（4）改善酸性体质效果（5）除菌作用（6）改善糖尿病作用（7）增加肠内有益菌作用（8）镇痛止血效果（9）抑制高血压的效果（10）强化肝机能作用,11,.,海参多糖,“海参粘多糖”是”多糖”的一种，”多糖”不是”糖”，他们是有区别的糖尿病患者可以吃海参粘多糖是海参中的精华，海参属于氨基多糖重要来源之一的棘皮类动物，其多糖含量和硫酸化程度远高于其它传统补品。粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，是蛋白多糖的糖链部分。海参粘多糖具有提高机体免疫力、对抗心血管形成、抑制栓塞形成、对抗某些组织培养细胞的特异性病变、抗炎等多种作用。所以，它是糖尿病患者的优良补品。,鲨鱼软骨多糖鲨鱼软骨骨胶质中的一种特殊物质硫酸软骨素。鲨鱼软骨素是从海洋之王鲨鱼的软骨中提出的硫酸软骨素。硫酸软骨素作为一种蛋白多糖,是人类关节物质中重要成份。主要保健功效有:鲨鱼软骨中的软骨素可以活化人体的结缔组织,活化细胞,延缓衰老,提高机体免疫力;鲨鱼软骨中的ATT(抗新生血管生长因子)具有阻断肿瘤生长的作用,使癌细胞无法得到养分而萎缩消失,使肿瘤自然坏死;对风湿性关节炎、骨刺、干癣、红斑性狼疮有改善作用.,12,.,海藻的活性多糖,褐藻胶从海带、马尾藻等褐藻中提取的褐藻酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等制品的统称。在速冻食品中褐藻胶为亲水性的分子，具有较强的水合性、粘结性，使馅心水分难以生成冰结晶。,褐藻糖胶也叫褐藻多糖硫酸酯，对治疗心脑血管疾病和早中期慢性肾衰的效果良好，无毒副作用，特别对改善肾功能、提高肾脏对肌酐清除率效果尤为显著。,琼胶是在红藻中提取的多糖。琼胶是琼脂的学名。用途：琼脂广泛用于制造粒粒饮料、米酒饮料、果汁饮料、水晶软糖、羊羹、午餐肉、火腿肠、果冻布丁、冰淇淋、裱花蛋糕、八宝粥、凉拌菜等等。琼脂在日化工业中用于牙膏、洗发露、洗面乳、化妆品、固体清香剂等。琼脂在化学工业、医学科研，可作培养基、药膏基及其他用途。,13,.,螺旋藻是一类低等植物，属于蓝藻门，颤藻科。它们与细菌一样，细胞内没有真正的细胞核，所以又称蓝细菌。蓝藻的细胞结构原始，且非常简单，是地球上最早出现的光合生物，在这个星球上已生存了35亿年。它生长于水体中，在显微镜下可见其形态为螺旋丝状，故而得名。,14,.,1、抗辐射损伤作用螺旋藻对免疫器官和造血组织有保护作用，这可能是螺旋藻抗辐射损伤作用的机制之一。2、抗菌作用钝顶螺旋藻对革兰阳性菌有抑菌作用，钝顶螺旋藻对革兰阴性菌无抑制作用。3、抗癌作用螺旋藻多糖对体内腹水型肝癌细胞有显着的抑制率，对癌细胞DNA、RNA和蛋白质的抑制作用均随作用时间延长而加强。4、光敏作用是一种理想的光敏剂。5、对免疫系统的强化作用6、降低胆固醇7、提高铁的生物有效性和调理贫血症8、帮助建造健康的乳酸杆菌群食用螺旋藻能使体内的乳酸杆菌增多，并使机体从饮食中吸收维生素B1和其他维生素的效率提高。9、对胃的保护作用10、减轻汞及药物对肾的毒性,15,.,二、海洋动物的聚醚类化合物,来自海洋的聚醚类化合物多数是毒素，并且有强烈的生物活性，最具代表的是沙群海葵毒素，这是非蛋白中最毒的毒素，有显著的抗肿瘤作用，并促使血管强烈收缩和管状动脉痉挛。,8.海洋动物的其他活性物质,一、大环内酯类二、聚酮类化合物三、酰氨类化舍物四、炔类化合物,16,.,一、脂溶性聚醚特点：结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；醚环间反式骈合、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。聚醚梯上有无规则取代的甲基；极性低，为脂溶性毒素。,17,.,如maitotoxin,是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。,18,.,二、水溶性聚醚特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。如沙海葵毒素,19,.,大环内酯聚醚:黑色瘤细胞的IC50为0.093ng/ml,20,.,聚醚三萜:来源：红藻和海绵中。药理作用：抗结核作用。,21,.,22,.,在原有环结构上的双键和羟基，在次生代谢中氧化、脱水形成氧环，成为含有氧环的大环内酯，有3，5，6元氧环。,（二）内酯环含有氧环的大环内酯,SphinxolideE,来源：海绵,23,.,来源：红藻和海洋微生物,超过一个酯键存在，并具有一定的抗真菌活性。,（三）多聚内酯,celletodiol,24,.,（四）其他大环内酯类大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物,抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。,25,.,大环内酯环含有N原子,为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。,26,.,四、肽类化合物,由于海洋的特殊环境，组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的氨基酸外，还有b-氨基异丁酸等多种海洋天然产物特有的氨基酸类型，具有多种生理活性。,27,.,化合物55,56是从海兔分离到的直链肽，对P388白血病细胞IC50:0.04ng/ml.,28,.,化合物61是从海洋软体动物分离到的环肽，对结核杆菌有较高的抑制活性。,29,.,五、不饱和脂肪酸类,海洋生物中的不饱和脂肪酸成分对于维护人体心脑血管系统的正常功能具有重要意义。流行病学调查证实:经常大量吃鱼的人，极少患有冠心病等动脉粥样硬化类疾病。科学家们对爱斯基摩等多处渔民的调查都得出了类似的结论。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是两种重要的-3型不饱和脂肪酸，其主要药理作用是:（1）抑制血小板聚集、抗凝血、预防血栓形成。（2）调整血脂。（3）提高细胞可塑性，降低血液粘度。,30,.,1978年，杜日贝格在流行病调查中发现，爱斯基摩人不仅冠心病、心肌梗塞的发病率很低，而且类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病也明显低于白种人。分析认为，这与爱斯基摩人大量食用北冰洋的海鱼、海兽(海狗、海豹)有重要关系。海鱼尤其是鱼油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，同属n-3系列多不饱和脂肪酸，是维持人体发育、生长和正常生理功能的必需脂肪酸。近10余年来，科学家们发现它们具有促进前列腺素及抑制血栓素形成的作用，从而可能起到保护血管内皮细胞，抑制血小板聚集，防止动脉粥样斑块及血管内血栓形成的作用。,31,.,32,.,海狗油海狗油以DHA-EPA、DPA、角鲨稀，经现代高科技工艺加工而成的营养食品。海狗油是人体血管的清道夫，还能预防动脉硬化、中风和心脏病。海狗油是高血压、冠心病、脑中风、糖尿病、风湿性关节炎、癌症等疾病患者的首选保健品。还具有滋阴补阳、补血益气、美颜美肤、强身壮骨的功效。其功效分别是：(1)EPA：俗称“血管清道夫”，具有防止血管硬化、心脑血管栓塞，降低高血压、高血脂、及胆固醇，抑制血小板凝聚等作用。适用于冠状动脉硬化和血栓，脑中风、脑溢血、脑血管障碍，高胆固醇、高血脂、高血压，手脚麻痹，心悸等各种心脑血管疾病。(2)DHA：俗称“脑黄金”，是脑组织和视神经发育及功能发挥所必须的营养物质。可用于增强记忆力，促进婴幼儿智力开发及提高智商，预防和治疗老年痴呆症。(3)DPA：在人乳和海豹油中含量最高，是鱼油及其他食品所缺乏的。它可促进和提高人体的免疫力。对糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘病，溃疡性大小肠炎等均有治疗作用。(4)角鲨烯：天然抗氧化剂。有助于防癌和抗癌及滋润皮肤使其光滑而富弹性。(5)脂溶性活性物质：对于提高人体自身免疫力和调节胰岛素分泌有特殊效果。可预防和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等。对糖尿病的形成有抑制作用。,33,.,六、C15乙酸原化合物,乙酸原化合物（acetogenin）系指从乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成的一类化合物，主要是十六碳-4,710,13-四烯酸衍生而来的非萜类化合物。主要从红藻中发现。（一）直链化合物,34,.,（二）环氧化合物,以上直链化合物的双键被氧化后可以形成不同大小的氧环，从三元氧环到十二元氧环不等。多数有Br取代。,35,.,七至九元环氧化合物,36,.,（三）碳环化合物,37,.,（四）其他类似乙酸原化合物,生源途径与C15乙酸原化合物相同。,38,.,七、海洋动物的甾体类化合物,海绵的多羟基甾醇从海绵中提取甾醇，海绵来源丰富，采集方便，提取的甾醇有较强的细胞毒性，对宫颈癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞等肿瘤细胞均有较强的生长抑制作用。,珊瑚的多羟基甾醇珊瑚多羟基甾醇对肺癌细胞、鼻咽癌细胞、宫颈癌细胞、胃癌细胞和肝癌细胞的生长都有一定的抑制作用，另外这种化合物还能有效地抗海洋污损生物幼虫附着，因此在制备抗癌药物和抗污剂方面都有良好的应用前景。,甾醇是生物膜的重要组成部分，也是某些激素的前体从海洋生物中分离出不同支链和多羟基甾醇，有些具有明显的抗肿瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用,39,.,八、海洋动物的生物碱类化合物,例：河豚毒素河豚毒素是一种能麻痹神经的剧毒，通常只需氰化钾五百分之一的量就可置人于死地，中毒的人会因神经麻痹而窒息而死，其中，毒素直接进入血液中毒死亡速度最快。最近，加拿大科学家却利用河豚毒素研制出一种能止痛的新型药物。这种新型特效止痛药能够有效地缓解癌症病人的疼痛。目前这个课题已经做完一期和二期的临床实验。在临床实验中每天给病人注射两次这种药剂，一次几微克，连续注射4天。当用药进入第3天后，患者的疼痛开始减轻。结果，有将近7