第二章--药物代谢动力学.ppt

,机体对药物的作用：吸收、分布、代谢、排泄血药浓度随时间变化的规律和影响药效的因素whatthebodydoestoadrug,第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics,研究,曹永孝西安交通大学医学院药理学系yxy第二节药物体内的速率过程,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy药物的转运及转化使药物在不同器官、组织、体液中的浓度随时间而变化，这个动力过程称动力学过程。以浓度为纵坐标，以时间为横坐标，绘图，称药物浓度时间曲线图，简称药-时曲线（C-T）。,血液是药物在体内ADME联系的中介，药物在体液、组织中的浓度与血液中的浓度成比例，其他标本不易采集，因此血药浓度最具代表性。,一、血药浓度-时间曲线浓度为纵，时间为横：药-时曲线潜伏期-从给药到产生药效的时间药峰浓度(Cmax)药后达到的最高浓度，与剂量成正比达峰时间(Tmax)用药后达到最高浓度的时间持续期持续有效的时间。与吸收和消除速率有关残留期药物降到有效浓度以下至完全消除。,消除半衰期(t1/2)血药浓度下降一半的时间曲线下面积（AUC)-血药浓度随时间变化的积分值（gh/L)15,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy二、速率过程药物浓度随时间变化的过程,速率-血药浓度随时间的变化率（dC/dt）可用数学式表达一级动力学：first-orderkinetics零级动力学：zero-orderkinetics非线性动力学：non-linearkinetics在t时间内可处置的药物量（浓度）,dC/dt=-KCn,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy1一级动力学,药物消除速率与血药浓度成正比即单位时间内消除某恒定比例的药量。dC/dt=-KC血药浓度与时间作图指数曲线lgC与t作图直线多数药物属一级动力学消除。消除速率常数为Ke,积分后Ct=C0e-Kt对数式lgCt=lgCo-(K/2.303)t,dC/dt=-KCn,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy2.零级动力学-指体内药物的转运或消除以恒量进行,与血药浓度无关。dC/dt=-k0血药浓度C与时间t作图直线t1/2=C0/2K0少数药的消除有此饱和现象如胃肠的主动转运，肾和胆的排泄。或当药物浓度过高，酶系统饱和时，如乙醇阿司匹林等,dC/dt=-KCn,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy3.非线性动力学（non-linearkinetics）在治疗剂量时，血浆浓度按一级动力学消除，在血药浓度较高时，以零级动力学消除。,需酶参与的药物转运有饱和现象dC/dt=-VmC/(Km+C)Vm：最大速率，Km：Michaelis常数，是50%Vm时的药物浓度当C低时，Km+CKm：一级消除dC/dt=-VmC/Km=-(Vm/Km)C当C高时，Km+CC：0级消除dC/dt=-VmC/C=-Vm,dC/dt=-kC,dC/dt=-k0,阿司匹林苯妥英茶碱即是如此25,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy三.房室模型（compartmentmodel）用药后，药物经时转运和转化，体内药量不断变化，为使复杂的系统简化，分析药物的体内过程，提出房室模型。,将人体视为一个系统，按动力学特点分为若若干室，药物分布其中，根据分布的快慢分为一室模型和二室模型。1.一室模型药物进入体内迅速均匀分布；以一级速率形式消除，在模型中只有一个出路；C-T曲线只出现消除相，在半对数坐标上呈直线。,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy2,分布相iv后血药浓度迅速下降，表示药物进入中央室后，很快分布到周边室，同时部分代谢排泄。该相主要与分布有关。消除相分布平衡后，血药浓度的下降近于直线，表示其下降主要由消除引起，为消除相速率常数，据此可计算半衰期。35,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy2.二室模型药物在体内分布速率不同，先进入分布容积较小的中央室(血肾脑肝,1)，后进入周边室(肌肉脂肪,2)，二室进行可逆转运，平衡后，转运速率相等。多数药属二室模型,四药动学重要参数,1.单次给药的药-时曲线浓度为纵，时间为横-时量曲线。潜伏期反应吸收和分布过程药峰浓度(Cmax)药后达到的最高浓度，与剂量成正比达峰时间(Tmax)用药后达到最高浓度的时间持续期持续有效的时间。与吸收和消除速率有关,2.曲线下面积（AUC)-血药浓度随时间变化的积分值（gh/L)表示药物在血中的相对累积量。,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy3表观分布容积apparentvolumeofdistribution，Vd分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值Vd=A/C,意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。Vd表示药物在组织中的分布范围Vd小:药物在血浆中多,Vd大:药物分布广，或浓集于某些组织Vd5L，药物大多分布于血浆；Vd=1020L时则分布于全身体液中Vd40L，表示药物分布到组织器官中Vd100L，则集中分布至某个器官内,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy4.生物利用度(F)bioavailability是药物吸收进入体循环的相对量和速度，是评价药物制剂质量的指标,A进入体循环的量F=D用药量曲线下面积(AUC)与吸收量呈正比,绝对生物利用度相对生物利用度50,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy5.半衰期halflife,t1/2血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映药物消除速率。一级动力学的t1/2与初始浓度和给药剂量无关，仅决定于消除速率常数k根据t1/2决定给药时间间隔根据t1/2可以预计连续给药后达到稳态浓度的时间和停药后药物从体内消除所需的时间。停药46个t1/2，体内药量消除93.598.4%；恒时恒量给药，经46个t1/2体内药量可达稳态水平的93.598.4%；,西安交大医学院药理学系曹永孝yxylgCt=lgC0ket/2.303,t1/2=0.693/ke,6清除率clearance,CL：单位时间内从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少(ml)血中药量被清除(ml/min/kg),总清除率=肾清除率肝清除率一级动力学消除的药CL=KVd=0.693Vd/t1/20级动力学消除时单位时间内清除的药量是恒定的，故清除率是变化的CL=Vm/(km+C),西安交大医学院药理学系曹永孝yxy五、多次给药多次给药的曲线呈锯齿形：药后血浓上升，间隔期消除，再给药再上升。影响因素有：F，t1/2，D，Vd,等量分次给药：剂量、间隔相同，血药浓度锯齿状上升，后平衡，呈锯齿状波动;当D=消除量时血药浓度水平波动，达稳态浓度(steadystateconcentration,Css)(坪值,plateau),西安交大医学院药理学系曹永孝yxy峰浓度Css（max）谷浓度Css（min）平均稳态浓度（Css）,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy1.等剂量等间隔稳态浓度与剂量成正比。调整剂量可改变稳态浓度。波动度与每次用量成正比。日总量相同时，分服次数越多，锯齿波动越小。安全性小的药物分服次数宜多。经45个t12血药浓度接近95%Css,消除量接近每次用药量。,多次给药目的体内药物浓度维持在有效治疗水平。并使稳态浓度处于该药的治疗窗之内,2.等间隔不等剂量用药,特点：达稳态浓度的时间相同稳态浓度与剂量成正比波动度与剂量成正比,3.等剂量不同间隔,特点：稳态浓度与间隔成反比达稳态浓度的时间相同波动度相同,4.维持量（maintenancedose）,临床多采用多次间隙给药或持续静滴以维持稳态血药浓度。要计算维持量，调整给药速度。给药速度给药速度=CLCss/F=CL靶浓度/F给药速度：单位间隔时间的给药量CL：清除率；Css：稳态血浓度毒性低的药可大剂量，长间隔治疗范围窄剂量宜小，间隔宜短,(ml/hmg/ml=mg/h),负荷量DL=D/（1e-K）=CssVd/F静脉滴注时负荷量DL为1.44倍的第一个t1/2的滴注量,等间隔给药的负荷量DL给药间隔=t1/2时：DL=2D给药间隔=1/4t1/2时：DL=6.3D给药间隔=1/2t1/2时DL=3.3D给药间隔=2t1/2时：DL=1.3D给药间隔=4t1/2时：DL=1.1D,5负荷量（loadingdose）需一次给药到达稳态治疗浓度的剂