沙格列汀高质量控糖的背后故(药剂科)

沙格列汀-高质量控糖的背后故事,审批号：351605.022有效期至2016.01.30仅供医药专业人士参考，详细处方备索,主要内容,肠促胰素效应及DPP-4抑制剂的发展,沙格列汀的药理学特征,沙格列汀的药效和安全性,我国糖尿病管理面临巨大挑战,2010年流调显示，我国成人糖尿病患病率高达11.6%1我国糖尿病知晓率，治疗率，控制率仅分别为36.1%，33.4%，13.5%2近65%的T2DM患者HbA1c未达标3WHO数据显示，约50%-80%的T2DM患者死于心血管疾病43B研究：中国2型糖尿病患者中七成以上合并高血压和/或血脂异常，近1/4伴心脑血管病史5,XuY,etal.JAMA.2013;310(9):948-959.康继宏,等.转化医学研究(电子版),2012,2(3):1-24.LuJ,etal.Patientpreferenceandadherence,2014,8:1161.WHO关于糖尿病的10个事实/features/factfiles/diabetes/facts/en/index5.htmlJiL,etal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22.,2型糖尿病患者存在/细胞胰岛功能双重失调,UngerRH.Metabolism.1974;23:581.,葡萄糖,-细胞数量减少,-细胞肥大/细胞比例增加,+,葡萄糖摄取,肝葡萄糖输出,+,-细胞功能失调,-细胞功能失调,主要的降糖治疗方式,双胍类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂,磺脲类类氯茴苯酸类,生活方式干预,口服降糖药,注射胰岛素,传统药物,新型药物,增加胰岛素敏感性,促进胰岛素分泌,增加肠促胰素效应,肠促胰素效应的发现和发展,KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.2.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.3.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.4.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.,两类主要肠促胰素(GLP-1和GIP)的多种作用,GreenBD,etal.DiabVascDisRes.2006Dec;3(3):159-65,注：*表示只有临床前研究，还未在临床研究中证实,GLP-1(胰高血糖素样肽)和GIP(葡萄糖依赖性肠抑胃肽)的作用,GLP-1在体内被DPP-4酶快速降解失活,VilsbllTetal.JClinEndocrinolMetab.2003;88(1):220224.,DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，凡是氨基酸末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为无活性的代谢产物，如GLP-1等,两种提高GLP-1体内活性的方法,GreenBD,etal.DiabVascDisRes.2006Dec;3(3):159-65,肠促胰素,肠促胰素,肠促胰素,无活性,有活性,有活性,肠促胰素类似物(模拟GLP-1作用可抵抗DPP-4酶),DPP-4抑制剂(阻碍DPP-4酶作用最小化内源性活性GLP-1的降解),DPP-4抑制剂通过调节及细胞功能降低血糖,选自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006,食物摄入,胃,胃肠道,肠,细胞：,胰腺,净效应：血糖,细胞:,DPP4抑制剂,肠促胰素,DPP-4抑制剂介导的GLP-1受体促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的,GLP-1受体,胰岛素颗粒,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.,DPP-4抑制剂降糖治疗可能独具优势,同时作用于、细胞保证单药药效,独特机制利于联合应用其他降糖药物,葡萄糖依赖性降糖避免低血糖风险,具有潜在的细胞保护功能,DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism,2011,13(1):7-18.,主要内容,肠促胰素效应及DPP-4抑制剂的发展,沙格列汀的药理学特征,沙格列汀的药效和安全性,沙格列汀的发现,WankaL,etal.ChemRev.2013May8;113(5):35163604.,347：原型348：环戊基取代，DPP-4酶抑制作用强，作用时间长，但口服生物利用度过低，肝脏微粒体转化过高349350：348推断代谢产物(羟甲基衍生物和双羟基化产物)，口服生物利用度显著改善351：L-金刚烷基甘氨酸衍生物，强效抑制作用、生物利用度低352：经合成和筛选的沙格列汀，强效、口服生物利用度达到预期，作用时间长(30min和4hDPP-4酶的抑制率87%)353：351双羟基代谢产物，吸收明显下降,通过结构改造，逐渐找到对DPP-4酶抑制作用强、作用时间长、口服生物利用度高的沙格列汀作为临床发开的候选化合物,沙格列汀及其主要代谢产物均有活性(构效关系),郝群,蔡正艳,周伟澄.世界临床药物,2009,30(8):487-497.WankaL,etal.ChemRev.2013May8;113(5):35163604.,沙格列汀,5-羟沙格列汀,(具有50%的原型活性),沙格列汀与DPP-4酶结合牢固,MetzlerWJ.ProteinSci.2008Feb;17(2):240-50.,沙格列汀以共价键形式结合DPP-4的活性位点，同时腈结构与丝氨酸(S630)活性位点的羟基也形成共价复合物，最终形成一个稳定的三角形可逆复合结构,沙格列汀与DPP-4复合物经品红染色后的X射线晶体结构图,沙格列汀的最佳剂量选择(量效关系),Rosenstock,J.,DiabetesObesMetab,2008.10(5):p.376-86.,SaxaSaxaSaxaSaxaSaxa,各个剂量的不良反应情况,Rosenstock,J.,DiabetesObesMetab,2008.10(5):p.376-86.,5mg为沙格列汀药效最佳，不良反应最少的剂量,沙格列汀(5mg)的药代动力学特征,LiH,ClinDrugInvestig.2012Jul1;32(7):465-73.,沙格列汀5mg单剂量和多剂量后的药代动力学参数a,a第1天的参数为沙格列汀5mg单剂量给药1次结果，第7天参数为沙格列汀5mg/天剂量给药5天(第3-7天)结果b几何平均数(%CV)c中位数(范围),d平均值(SD)e尿重吸收总量(URT),沙格列汀及其主要代谢产物半衰期短，体内清除快(时量关系),LiH,ClinDrugInvestig.2012Jul1;32(7):465-73.,第1天和第7天沙格列汀及主要代谢产物的平均血药浓度-时间曲线,一项为期9天、开放性研究，纳入16例年龄21-33岁的中国健康受试者，第1天口服沙格列汀5mg后，第3-7天每天口服一次,沙格列汀在极低浓度下亦可有效发挥DPP-4抑制作用,DavidW.Boulton,Ph.DandMargaridaGeraldes,Ph.D.Poster,沙格列汀(5mg)单次给药后对DPP-4酶活性的抑制半衰期长,BristolMyersSquibbPharmaceuticalResearchInstitute;2007,DocumentControlNumber930021309.,抑制半衰期26.9h,DPP-4浓度随时间变化关系,沙格列汀(5mg)抑制DPP-4酶活性更持久(时效关系),DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:718.,西格列汀半衰期长(12.4h)，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶24小时的抑制作用,血浆DPP-4抑制百分比(%),血浆DPP-4抑制百分比(%),血浆DPP-4抑制百分比(%),安慰剂,维格列汀(50mg),维格列汀(100mg),安慰剂,西格列汀(100mgqd),安慰剂,沙格列汀5mgqd,第1天,第10天,第14天,时间(h),0,4,8,12,16,20,24,0,4,8,12,16,20,24,0,4,8,12,16,20,24,时间(h),时间(h),沙格列汀(5mg)抑制DPP-4酶作用更强效,1.沙格列汀说明书2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2,IC50:半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间,沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，只是P450酶的底物,沙格列汀说明书SuH,etal.DrugMetabDispos.2012;40(7):1345-56.,体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率,沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐,沙格列汀说明书,沙格列汀说明书,与CYP3A4/5酶诱导剂(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制剂(如地尔硫卓)合用时,仅与CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑)合用时,不推荐调整沙格列汀的剂量,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg,肾功能不全对沙格列汀药代动力学的影响,BoultonDW,etal.ClinPharmacokinet.2011Apr;50(4):253-65.,正常肾功能(n=8)轻度肾功能损伤(n=8)中度肾功能损伤(n=8)重度肾功能损伤(n=7)透析患者(n=8),与肾功能正常受试者相比，轻度、中度、重度肾功能受损患者：沙格列汀的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)分别增加16%，41%，108%；5-羟沙格列汀AUC分别增加67%，192%和347%轻度肾功能不全无需调整剂量，中度(Clcr30-50mL/mlin)和重度(CLcr30mL/min)时推荐剂量减半,肝功能不全对沙格列汀药代动力学的影响,BoultonDW,etal.ClinPharmacokinet.2011Apr;50(4):253-65.,与肝功能正常受试者相比，轻度、中度、重度肝功能受损患者：沙格列汀的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)分别增加10%，38%，77%；5-羟沙格列汀AUC分别增加22%，7%和33%,主要内容,肠促胰素效应及DPP-4抑制剂的发展,沙格列汀的药理学特征,沙格列汀的药效和安全性,沙格列汀无论单药或联合均显著改善血糖控制,KulasaK,etal.CoreEvid.2010Oct21;5:23-37.,HbA1c变化均值(%),a：与安慰剂相比有显著差异；b：与对照药相比有显著差异；QAM：上午一天一次；QPM：下午一天一次,a,a,a,b,b,b,b,荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物疗效,McIntoshB,etal.OpenMed.2011;5(1):e35-48.,纳入的磺脲类药物包括：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪和格列美脲,在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析,沙格列汀联合二甲双胍低血糖发生率低于格列吡嗪联合二甲双胍，且不引起体重增加,B.Gke,etal.IntJClinPract.2010,64(12):1619-31.,一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c为6.5-10.0%的成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量1500mg/天)联合沙格列汀(5mg/天，n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天，n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的低血糖发生率及体重变化,沙格列汀联合二甲双胍低血糖发生率低于格列吡嗪联合二甲双胍，且不引起体重增加,沙格列汀不增加心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡风险,NEnglJMed.2013;369(14):1317-26.,HR：1.0095%Cl：0.89-1.12P0.001(非劣效)P=0.99(优效),SAVOR研究：迄今最大型的评估沙格列汀心血管安全性的研究，纳入16,492例心血管高危风险患者包括：明确心血管疾病(CVD)，多重心血管危险因素(MRF)和肾功能不全的患者，HbA1c：6.5%-12.0%,近年来，DPP-4抑制剂在重要临床指南中已经获得充分认可,Diabetologia.2012;55(6):1577-96.EndocrPract.2013,19:3272012IDF2型糖尿病诊疗指南.中国2型糖尿病防治指南(2010).,两药起始联合选择DPP-4抑制剂,起始单药选择DPP-4抑制剂,HbA1c(%)建议目标,协会,三药联合选择DPP-4抑制剂,两药加用联合选DPP-4抑制剂,沙格列汀是强效、安全的高质量控糖药物,InzucchiSE,etal.DiabetesCare2012;35(6):1364-1379,强效降糖：疗效与磺脲相似，低血糖事件更少沙格列汀不增加心肌梗死、非致死性缺血性卒中或心血管死亡风险安全性良好,疗效卓越,心血管安全性,低血糖风险低,小结,肠促胰素效应的减弱在2型糖尿病病程中发挥重要作用DPP-4抑制剂通过增加肠促胰素效应，葡萄糖依赖性降糖可能独具优势沙格列汀与DPP-4酶牢固结合且代谢产物有活性，作用强效持久沙格列汀具有独特的药代动力学特征，不易在体内蓄积，且在轻度肝肾功能受损患者可以安全使用沙格列汀临床应用药效强，安全性良好，并被指南推荐,简明处方信息&不良事件报告,【药品名称】通用名称：沙格列汀片商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反应】常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎等（不考虑研究者评估的因果关系）上市后经验：在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）（参见禁忌和注意事项），急性胰腺炎（参见重要的使用限制和注意事项）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，