抗磷脂抗体综合征

抗磷脂抗体综合征,杨程德上海交通大学医学院附属仁济医院,已完成的研究,抗磷脂综合征(APS ):反复动脉、静脉血栓 习惯性流产血小板减少抗磷脂抗体 (aPL) a. 抗心磷脂抗体 (aCL) b. 狼疮抗凝物 (LAC),历史回顾,Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL,1955年发现 狼疮抗凝物（LA),1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）,1987年正式命名APS,1906年发现心磷脂,1990年发现2-GP,目前发现多种与磷脂结合的血浆蛋白,带负电、两性、中性等多种磷脂,1986年一度被称为抗心磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体概念的演变,1952年发现梅毒血清学试验假阳性1955年发现狼疮抗凝物（LA)心磷脂 (1983 Harris )1990年B2糖蛋白-1 凝血酶原 / 凝血酶蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin其他血浆凝血因子,可能的发病机制,aPL对EC的影响aPL促进凝血,临床表现,APS的血栓临床表现 累及血管 临床表现 静脉 肢体 深静脉血栓;血栓性静脉炎 脑 中枢静脉窦血栓 肝脏 大静脉 Budd-Chaiaris综合证 小静脉 肝肿大;酶升高 肾脏 肾静脉血栓 肾上腺 中央静脉血栓;出血;梗死 Addisons病;肾上腺机能减退 肺 肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压 大静脉 上/下腔静脉综合征 皮肤 网状青紫;皮下结节 眼 视网膜静脉血栓,动脉 肢体 缺血;坏疽 脑 大血管 中风;短暂性脑缺血发作;Sneddons 综合征 小血管 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆 心脏 大血管 心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞 小血管 急性 循环衰竭;心脏停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心动过缓 肾脏 大血管 肾动脉血栓;肾梗塞 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗塞 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 跛行 皮肤 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 眼 视网膜动脉和小动脉血栓,14,14,研究内容,C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓,研究结果,免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。,图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 400,A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积,15,研究内容,LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗2GPI抗体,15,Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010,实验室诊断,aCLLAAnti-b2GP1Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .,APS的分类,原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)恶性抗磷脂综合征（）,原发性APS的分类标准 （Asherson,1988年）,临床 静脉血栓 动脉血栓 习惯性流产 血小板减少实验室 IgG-aCL（中、高水平） IgM-aCL (中、高水平） 狼疮抗凝物(LA)阳性确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标 2、aPL2次阳性，时间间隔3月 3、随访5年以上，排除继发于SLE或其他自身免疫病,APS的分类标准 （1999年Sapporo-international Walson et al）,临床标准血管栓塞 1) 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次 2）由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外） 3）组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠 1) 1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠10周以后死亡， 2）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产（胎儿形态正常） 3） 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平） 2次，时间间隔6周；Beta2-GP1依赖的aCL阳性 2） LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次，时间间隔6周确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,问题,老年人群常有血栓和aCL阳性-诊断标准的特异性较差APS的患者可能存在其他遗传和获得性的引起血栓的因素仅有anti-b2GP1抗体阳性而aCL阴性的患者如何诊断? Yang etal. Rheumatology Int 1998.,APS的分类标准（Sapporo修正标准） （2006年Sydney-11th international APS）,临床标准血管栓塞 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次；由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠 a) 1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠10周以后死亡， b）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产（胎儿 相态正常） c） 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平40GP/MP） 2次，时间间隔6周； 2） LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次，时间间隔6周;3) IgG/IgM 类anti-Beta2-GP1(+)确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,标准的附注,诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素 如有以下因素应标明：男55；女65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1实验标准；IIa: LA; IIb: ACL；IIc：anti-beta2-GP1,Sydney-11th international APS的有一些观点,建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other diseaseProbable APS: 1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现 2）有临床表现但无标准上的aPL (+) ,其他种aPL(+),问题1-APS是独立的疾病？,APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现我们115例APS的分析，83.5%-SLE 13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE）APS为SLE的forerunner? Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-328,Sydney-11th international APS的有一些观点,原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease,问题2-非APS分类标准的症状？,尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状,问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？,aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓,Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）,CAPS 的分类标准Asherson，Lupus (2003) 12, 530534.,1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS : 符合4条可能的CAPS: 1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（）次间隔1W 但在1月内,CAPS发生前-血栓累及的部位,CAPS血栓累及的部位,Peripheral thrombosis 34%Cerebral 60%Cardiac 52%Pulmonary 66%Abdominal 86%Skin 47%Other manifestations 25%,可能的诱发因素,治疗思路,分析19962009年在上海仁济医院收集的174例APS患者的临床表现和实验室检查特点。欧洲13个国家20个研究中心入组的1000例APS患者进行比较（ARTHRITIS & RHEUMATISM，2002，10191027；Lupus ，2009， 889893 ）,本组SAPS男/女比为1/10.9，PAPS中男/女比为1/1.8；以SAPS为主欧洲组SAPS男/女比为1/8.6，PAPS中男/女比为1/3.5；以PAPS为主。,一般情况,143例SAPS合并其他自身免疫病情况,系统性红斑狼疮继发APS138例，占全组APS的79.3%,恶性抗磷脂综合征7例，占全组APS的4.0%,血管栓塞,141例APS患者的血栓发生部位,分布广泛,141例APS血栓患者,44%2处部位血栓,31.9%2次血栓,45例复发血栓患者,脑梗死16例,深静脉血栓11例,肺栓塞5例,同类血管29例(64.4%),PAPS血栓复发患者比例高于SAPS,血栓复发PAPS 41.9%SAPS 23.8%,均P 0.05,同类血管发复血栓PAPS 29.0%SAPS 14.0%,易多处受累，常复发,中国组,%,27.6,19.8,27.6,38.9,6.3,14.1,5.7,2.7,欧洲组,年龄50岁的APS患者脑梗死发生率较3.0出血风险增加。华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿华法令综合征，使用时还需注意药物的相互作用，华法令过量可用维生素k治疗。,阿斯匹林,血小板被激活是APS病人高凝状态的发生机制之一。75-325mg/d的小剂量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低风险的孕妇中用小剂量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能预防母亲妊娠期血栓的发生。其它还可以选用潘生丁、噻氯匹定和血小板b/a受体拮抗剂等。,肝素或低分子量肝素,肝素在体内外均抗凝作用，对凝血的每一步几乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即发生，血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间都被延长。低分子量肝素是一种有较好应用前景的药物,其疗效至少与一般肝素相同,且每日一次,极少引起出血, 不需用实验室指标监测,因其不能通过胎盘屏障,对胎儿影响极小。,羟基氯喹,可能可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法为0.2-0.4/d。该药物在治疗继发性APS时，特别是在继发于系统性红斑狼疮和狼疮样疾病(lupus like disease )时，可以有助于控制疾病的活动。,aPL阳性的无症状患者的治疗,目前认为aPL阳性的无症状患者临床上可以不治疗或选择用小剂量阿斯匹林进行预防性治疗。至今仍未有充分的资料表明小剂量阿斯匹林可以预防血栓的发生。但有些研究表明，给予高滴度的aPL阳性的无症状患者口服小剂量阿斯匹林可以降低血栓的发生率。戒烟和不用口服避孕药对于降低血栓的发生有重要意义。一些前瞻性的研究认为羟基氯喹可以降低血栓的发生率，其机理可能与其可以降低疾病的活动度和aPL滴度相关。,血栓的治疗,急性期(早期)、器官血循环重建、和预防血栓再形成的治疗。-类同其他相关学科的原则急性期(早期) 可应用肝素阻断血栓的继续形成,常采用皮下注射肝素每6小时5000U, 或静脉间歇性应用肝素5000U,使患者血液的部分凝血活酶时间维持在正常值的22.5倍,尽早采取溶栓治疗,其对于心脑等重要器官的功能恢复尤为重要。在病情得到及时控制后,可根据累及的器官情况而采取不同的介入治疗如血管成型术或冠状动脉搭桥术等。预防血栓的再形成,流产的治疗,aPL(+)而无任何临床症状的初孕妇，一般主张给予小剂量阿斯匹林治疗aPL