制剂设计ppt课件.ppt

第三节缓释、控释制剂的设计一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素（一）理化因素（二）生物因素二、缓释、控释制剂的设计（一）药物的选择（二）设计要求（三）缓控释剂量的计算（四）常用辅料,1,一影响口服缓释、控释制剂设计的因素,药物性质（理化因素）：剂量、PKa、分配系数、稳定性生物因素：半衰期、吸收、代谢、昼夜节律、体内运行状态,2,（一）药物的性质1、剂量大小对于单剂量而言0.51.0g是一个限量，这个限量对缓释制剂也是一样，但随着异型片的出现很多口服片超过此限。但对于治疗指数窄的药物必须考虑服用剂量太大时可能产生的安全问题。,3,2、PKa、解离度和水溶性,非解离型药物容易透过生物膜，但其溶解度也会由于转变为非解离型而减小，而通过扩散和溶出机制的给药系统，其药物的释放度可能取决于药物在水溶性介质中的溶解度。人体的胃肠道环境为：胃为酸性，小肠为中性，结肠为微碱性。所以要了解PH对释放过程的影响。大多数药物为弱酸或弱碱，一般在胃中以解离状态存在，在小肠中以非解离状态存在。因此，对于大多数药物来说，吸收最多的部位为溶解度最小的部位。,4,例如某药在胃中溶解度最大，在小肠中主要呈非解离型存在，作为常规制剂，药物在胃中溶解，然后在偏碱性的小肠中吸收。对于溶出或扩散型缓、控释制剂，大部分药物以固体形式到达小肠，因此溶解度可发生几个数量级的变化。由于释药受溶出的限制，因此溶解度很小的药物（0.01mg/ml）本身具有内在的缓释作用。但在设计缓释制剂时，对药物溶解度的要求的下限为0.1mg/ml。,5,pH-分配假说,通常脂溶性大的药物易透过细胞膜，且未解离的分子型药物比离子型药物易于透过细胞膜，因此消化道内已溶解药物的吸收速度常会受未解离型药物的比例及未解离型药物脂溶性大小的影响，而未解离型药物的比例由吸收部位PH支配。这种药物吸收受随PH变化而产生的未解离型和解离型药物的比例及油/水分配系数所支配的假说，称为PH-分配假说。,6,3、分配系数,药物进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才有可能产生作用。但这些膜为脂质膜，因此油水分配系数对药物能否通过膜起着决定性作用。分配系数高的药物，脂溶性大,这些药物易局限与细胞的脂质膜中，通常能在机体中滞留较长时间。分配系数低的药物，难以透过生物膜从而导致生物利用度较差。同样，分配效应也适用于扩散通过聚合物膜的情况。,7,4、稳定性,药物进入体内后要经过酸碱的水解和酶的降解作用。对于固态药物来说，降解速度会减慢。因此，对于不稳定的药物选用固体状态药物较好。对于在胃中不稳定的药物，延长其在整个胃肠道中的运行过程是有利的，将制剂送到小肠后再释药同样有利。对于在小肠中不稳定的药物，制成缓释制剂后生物利用度可能降低。因为较多药物再小肠释放，导致降解药量增加。,8,5、药物的蛋白结合,众所周知，许多药物能和血浆蛋白形成结合物，这种结合可影响药物的作用时间，药物血浆蛋白结合物可象药物贮库一样，产生长效作用。高血浆蛋白结合率的药物能产生长效作用，但有些药物如季铵盐类能和胃肠道的粘蛋白结合，这种结合如果作为药物贮库则有利于长效和吸收。如果这种结合不能做为药物贮库继续向胃肠道下部转移，则可影响药物的吸收。,9,（二）生物因素,1、生物半衰期要使药物浓度在较长时间维持在有效血浓范围之内药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环。消除：为所有消除过程包括：代谢、排泄和所有使药物从血液循环中永久消除过程的总和。药物消除速度一般以半衰期（t1/2）定量表示。半衰期过短（t1/21h）不适于制成缓释制剂。由于消除过快，为了维持有效血浓，必须增加单位药量，导致剂型本身增大。半衰期过长的药物（t1/224h）也不适于制成缓释制剂。因为由于消除很慢本身就有缓释作用，能维持较长时间有效血浓。,10,2、吸收吸收决定是否适合制成缓释制剂、制剂释药时间、类型。药物的吸收特性可影响其是否适合制成缓释制剂。缓控释制剂的释药应该在812h内基本完成。如果释药太慢则药物没释放完制剂已经离开吸收部位。如果药物的释放半衰期为34h,相应的释放速率常数(k=0.693/t1/2)为0.170.23h-1，如果吸收限制在912h内，即在胃肠道的时间大约有3个释药半衰期，总释放率（502512.5%）约为87.5%。,11,一般情况，大多数药物在胃肠道的运行时间（从口到盲肠的交接处）是812h，由于药物的吸收主要在小肠进行，因此药物的吸收时间很难超过812h，如果药物可以在结肠吸收，则可能使药物释放时间增至24h。随着新剂型的发展，如胃滞留片等可以增加药物吸收的时间，从而达到缓释效果。吸收速率应该比释放速率更大，否则吸收不完全，通常吸收速率常数低的药物，不适宜制成缓、控释制剂。,12,以上假设在小肠是均匀吸收的，然而许多情况并非如此如果药物是通过主动转运，或者转运局限于小肠某一部位，则不适于制成缓释制剂。如硫酸亚铁的吸收位置为十二指肠和空肠上端，制成缓释制剂则不利于其吸收，可制备成胃内滞留片。对于只在胃起作用，如抗酸剂可设计成漂浮片；而对于在胃肠道具有广泛吸收的制备成漂浮片作用不大，可制备成粘附片。对于吸收差的药物除了增加在胃肠道中的滞留时间外，还可以用促吸收剂，它能改变生物膜的性能而促吸收，但由于吸收性能的改变，也可能出现毒性，这方面许多问题尚待研究。,13,3、代谢,在吸收前有代谢的药物和有首过效应的药物在制备成缓释制剂后生物利用度都会下降。由于大多数肠壁酶系统具有饱和性，当药物缓慢释放时，会有较多的药物被代谢。如多巴脱羧酶在肠壁的浓度较高，可使左旋多巴产生代谢物，如果左旋多巴可以和多巴脱羧酶抑制剂同时服用就可以减少代谢，增加吸收。,14,4、昼夜节律,人的生理机能存在显著的周期性变化，特别是显著的昼夜节律变化。如胃酸分泌量一昼夜中通常以夜间（2022点）为最大。一些药物如茶碱晚间比白天给药的Cmax低，tmax延长，甚至AUC降低，但需用茶碱的哮喘病人正是晚间病情较重。,15,5、药物的运行状态,口服的药物经消化道，其滞留时间取决于胃肠道生理状态。胃内容物的运行在消化期和消化间期是不同的。在刚进食的消化期，大于2mm的粒子滞留在胃中，较小的粒子则由幽门排出，在消化间期胃停止活动，后为蠕动收缩，接着是强烈的“清理收缩”将所有食糜从胃排入小肠。在消化期内给药，药物可在胃内滞留3h或更长，在消化间期可能被迅速排入小肠。在口服缓控释制剂设计给药时必须将这些因素考虑在内，若制成粒径小于2.5mm的微粒，口服后在胃内的滞留时间基本不受食物影响。,16,二、缓释、控释制剂的设计,（一）药物的选择（二）设计要求（三）缓控释剂量的计算（四）常用辅料,17,（一）药物的选择药物适宜的半衰期是28h，原则上半衰期1h和12h的药物不适合做成缓释制剂，也有个别例外：如消化甘油的半衰期只有3分钟，也可制成每片2.6mg的缓释片，阿司匹林（t1/20.25）哌甲酯（t1/20.5h）都有缓释制剂。安定半衰期32h，USP收载其缓释制剂。下列类型药物适于制备缓释制剂：抗心律失常药物、抗心绞痛、降压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗溃疡药等。对药物溶解度的要求为0.1mg/ml。,18,（二）设计要求,1、生物利用度缓控释制剂的生物利用度一般应为普通制剂的80120之间。吸收部位主要在小肠的应设计为12h服药一次，如果结肠也有吸收的话可以设计为24h服药一次。,19,2、峰浓度与谷浓度之比,缓控释制剂稳态时峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比应小于普通制剂。半衰期短、治疗指数窄的药物可设计成12h服一次，而半衰期长、治疗指数宽的药物可设计成24h服一次。,20,（三）缓控释剂量的计算,1、没有速释的剂量计算零级释放的缓释（控释）稳态时释放速率等于体内消除速率Kro=XkKro=CVkX=CVKro为零级释放速率常数，X体内药量，k消除速率常数,21,维持时间（即服药间隔）为td,控释剂量DmCVktd缓释制剂一级释放释放速率与消除速率相等：Dmkr1CVkDmCVk/kr1,22,2、同时有速释部分和缓释部分,速释部分为零级（控释）DT=Di+Dm=(X0-CVktmax)+CVktd速释部分为一级释放DT=Di+Dm=(X0-Dmkr1tmax)+CVk/kr1=(X0-CVktmax)+CVk/kr1,23,（四）常用辅料,缓释制剂中主要起缓释作用的辅料多为高分子化合物，主要有阻滞剂、骨架材料和增粘剂。阻滞剂：亲水胶体骨架材料：甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波姆、海藻酸钠、脱乙酰壳聚糖。不溶性骨架材料：乙基纤维素（EC）、无毒聚氯乙稀、聚乙烯、硅橡胶等,24,溶蚀型骨架材料：是一大类疏水性强的脂肪、蜡纸类材料。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油脂。包衣阻滞材料：水不溶性高分子材料：乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）、丙烯酸树脂RL、RS肠溶材料：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、丙烯酸树脂L、S、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAPS）增稠剂：为一类溶于水后粘度随浓度增大而增大的高分子材料。常用于液体药剂。常用的有：明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。,25,1、羟丙甲纤维素(Hydroxypyropylmethylcellulose)羟丙甲纤维素（HPMC）可溶于40以下冷水中，可溶于70%的乙醇中，在热水中凝胶化。低粘度级别（550mPaS，CP=mPaS）可作粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度（4000100000mPaS）的可用作缓释控释材料。美国药典24版收载4种规格，缓释控释常用其中2种，即2208与2910，国外商品常用的有Methocel和Metolose。国内也有类似规格产品生产。,26,2、乙基纤维素(Ethylcellulose)乙基纤维素(EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。常用的有7、10、20、45和100mPaS，规格不同，粘度也不同，按数字大小由低至高。在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介绍如下：,27,乙基纤维水分散体Surelease其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂，油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至8%15%，即可包衣。Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM（E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为增塑剂。,28,乙基纤维水分散体Aquacoat常用AquacoatE30D，基本组成为乙基纤维素24.5%29.5%，十八醇1.7%3.3%，十二烷基硫酸钠0.9%1.7%，二甲基多硅烷与硅胶少量，总固体含量28.0%32%，水份70%。其中十八醇为助乳化剂，并对乙基纤维素有增塑作用，十二烷基硫酸钠为稳定剂，降低聚合物与水相间的界面张力，并防止聚合物粒子结块，硅胶为消泡剂。Aquacoat中不含增塑剂，一般临用时加入，常用癸二酸二丁酯，用量为水分散体固体量20%，同时用Aquacoat包衣后的产品要进行“老化”处理，即在包衣完成后在60条件下保持24小时，以获得性质稳定的薄膜，使乙基纤维素膜完全凝结。,29,3、醋酸纤维素(Celluloseacetate)醋酸纤维素（Celluloseacetate）是部分乙酰化的纤维素，其含乙酰基（CH3CO）29.0%44.8%（w/w），因其分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素与三醋酸纤维素。结合酸量的多少影响形成膜的释药性能，缓释控释制剂特别是渗透泵制剂，常用二醋酸纤维素，二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。二醋酸纤维素为白色疏松颗粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮/乙醇（9:1）、二氯甲烷/异丙醇（9:1），溶液具有良好的成膜性。,30,4、聚丙烯酸树脂(Polyacrylicresin),聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用EudragitRL与RS，其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。EudragitL-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、PEG6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。,31,各种聚丙烯酸树脂