（医学PPT课件）时辰药理学与临床合理用药

时辰药理学与临床合理用药Chronopharmacologyandclinicalrationaladministration,1,什么是时辰药理学这个概念什么时候提出的?对医/药学有什么指导意义?怎么指导临床合理用药?,Question,2,概述,时辰药理学又称为时间药理学20世纪50年代开始研究的一门边缘学科70年代-医学界所重视近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展,一、发展史,3,二、ChP概念,时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)又称时间药理学?,?,药物,机体,机体的各种机能活动、生长繁殖及某些细微的形态结构，随着时间推移而出现的有规律性的改变.,生物节律/生物周期,研究药物和机体内源性生物节律关系的科学,?,Question1.什么是生物节律？2.有哪些形式?3.生物节律怎么影响药物作用?,4,形式?,如：正常自然分娩-晨5-7点患者死亡-晨1-6点体温高峰-下午3-6点女孩第一次月经来潮-晚秋和初冬男子睾丸素的含量-9月份达高峰,三、生物节律(biologicalrhythm)或生物周期(bioperiodicity)概念,1.概念机体的某些机能活动生长繁殖细微的形态结构,规律性变化,5,超昼夜节律昼夜节律周节律年节律,2.生物节律的形式,形式,Question1.不同形式的生物节律对疾病的发生发展及转归有影响否?怎么影响?2.生物节律对药物作用有影响否?什么影响?,6,生物节律,影响,3.生物节律、机体功能、药物作用的关系,疾病的发生、发展及转归,人体生理功能,胆汁分泌高峰夜晚,心肌缺血上午612时最明显,心源性猝死与心肌梗死最易发生在?,COX活性凌晨最高,Question1.不同时间给药，其疗效存在差异？2.不同时间给药,药物吸收分布代谢排泄有影响否?,胆绞痛峰值?,风湿性关节痛峰值?,上午711时,夜晚,凌晨,7,胆绞痛形成,8,1.膜磷脂的代谢途径,一、共同作用机制,血管舒张血管通透性支气管收缩趋化性,COX,环内过氧化物,PGI2血管舒张痛敏感血小板解聚,TXA2血管收缩血栓形成,PGF2支气管收缩,PGD2致痉原,PGE2血管舒张痛敏感致炎致热,支气管收缩血管通透性WBC趋化、游走、聚集,膜磷脂,PLA2,AA,PAF,5-LO,5-HPETE,LTB4,LTE4,LTC4,LTD4,9,Summary,药物,CPh,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学药效学不良反应,生物节律,QuestionCPh的意义？CPh的研究内容？,10,1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥最佳疗效避免或减少不良反应诱导紊乱的人体节律恢复正常,2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据,3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据,11,时辰药理学的主要研究内容,时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体的生物节律对药物体内过程的影响时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体生物节律的对药物作用的影响时辰毒理学,12,药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空,节律性,一、机体节律性对药物吸收的影响,时辰药动学,口服,影响药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物解离度,胃酸上午10开始分泌晚上10点高峰饭后增加,Question不同时间给药,吸收不同?,13,多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳,保持疗效：？,早上Tmax晚上Tmax早上Cmax晚上Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上酌情加量,水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律,其它给药途径亦存在药物吸收的时辰差异如：哌替啶6:0010:00吸收差18:3023:00吸收好（3.5倍）吗啡15:00吸收最差，效果最弱,21:00吸收最好，效果最好,14,Tmax早,Cmax早,Tmax晚,Cmax晚,15,机体节律性影响药物吸收,Summary不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。,Question连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到的Css？,16,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,Question影响药物分布的因素有哪些?,药物与血浆蛋白的结合组织器官的血流量体液pH值及药物的解离度药物与组织的亲和力体内屏障,昼夜节律性,17,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值-16:00峰值-8:00谷值-4:00谷值-4:00,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高夜间低,下午高夜间低,？,？,健康成人老年人,18,机体昼夜节律对药物分布的影响,结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,Question1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率80%，Vd低的药物在什么时间用药可降低其毒性?2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间?,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度-白天低，夜间高,19,三、机体节律对药物代谢的影响,肝药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量8:00时最高,14:00最低,主要经肝血流量消除的水溶性药物-血浆清除率早晨较高,大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高-诱导大鼠睡眠时间最短,人体代谢磺胺类肝药酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6:00低，1822:00高,早上给予水溶性药,首关消除?生物利用度?,20,机体节律对药物代谢的影响,Question对人体来讲，一般水溶性药物在什么时间点给药对肝毒性最少?什么时间给首关消除最低,生物利用度最高?,Question1.aspirin在治疗风湿类风湿性关节炎时为什么要大剂量？防止凝血发生时用小剂量?,21,四、机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量肾小球滤过率尿液pH值,肾排泄率昼夜节律,肾功能,Question人和啮齿动物哪个白天肾排泄率高？药物对肾毒性相对较少?,(生物活动期:好),肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄生物活动期-亲水性药物的肾排泄较快,反映,22,尿液pH值节律性对药物排泄的影响夜间或早晨尿液pH值低-碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高白天尿pH值高-碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低,机体节律性对药物排泄的影响,Question1.亲水性药物在什么时间用药对肾功能影响最小？2.酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原因口服吸收多(pH值低)游离药物浓度高经肾小管重吸收多),23,酸性尿(夜间或清晨),碱性尿(白天),苯丙胺,苯丙胺,24,五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响,在设计血药浓度有昼夜节律变化的药物给药方案时，应该考虑到给药时间差异。以提高有效性和安全性,一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax，连续多次用药影响Css,Tmax,Cmax,25,激素类抗哮喘药物治疗胃肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病的药物,六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药抗生素抗癌药心血管系统的药物强心苷类抗心绞痛药高血压药受体阻断药钙通道拮抗剂有机硝酸盐ACEI,26,时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异,剂型/剂量/给药途径/批号相同,同一药物给药时间不同,时辰药效学,药效明显不同,时辰药动学,Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？,27,例夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物机体对药物的敏感性：夜间白天的40倍14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱,时辰药效学,青霉素皮试阳性反应率在7001100最低2300-最高降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好,28,哮喘-夜间发作黎明前加重晚上服用氨茶碱或-受体激动药更有利抗胃溃疡药H2受体阻断药-晚上服用原发性高血压患者-早上服用抗高血压药继发性高血压患者-晚上服用抗高血压药NSAIDs治疗风湿性疾病-晚上用药最合适,时辰药效学,29,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律尼可刹米皮下注射小鼠LD5014:00给药死亡率67%，2:00给药死亡率33%小鼠注射氨茶碱LD5012:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，24:004:00给药死亡率仅10%;药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间,30,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素(GCs)类药GCs分泌具有明显的昼夜节律峰值早晨7:008:00谷值午夜0:00长期就GC激素治疗每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻,31,二、心血管系统类药物,正常人血压明显的昼夜节律性,为双峰一谷型即清晨起床后迅速上升810-高峰或（9-11点）1618-高峰，从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨23时最低,1.降血压药,32,血压-双峰一谷型,33,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰,降血压药,Question1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个时间易发生缺血性卒中（脑血栓）?2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？,34,如:尼群地平片1片tid改为2片,清晨觉醒后顿服.卡托普利(开搏通)清晨一次顿服2片效果好。,降血压药,大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。,降血压药应用方案,Question抗高血压药采用每天清晨一次顿服,其目的是什么?,35,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强应用方案早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应,2.强心苷类,36,3.抗心绞痛药,心绞痛发作高峰为上午612时,应用方案:上午或早上应用,心肌缺血有两个高峰主峰：上午612时-最为明显次峰：下午1824时,37,4.他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性-胆固醇主要在夜间合成,应用方案：晚上给药,38,肾排泄率具有明显昼夜节律性在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高应用方案利尿药晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨7:00服用疗效好,不良反应小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最强,三、利尿药,39,哮喘-夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率是白天的100倍凌晨0:005:00是支气管哮喘发作高峰，,四、平喘药,应用方案多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如：2受体激动药-特布他林晨8:00为5mg,晚20:00为10mg沙酊胺醇缓释片-睡前服用16mg,能获好疗效。晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低,40,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强。吲哚美辛虽然在7:00口服可得到最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大25倍应用方案：风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小。,41,糖尿病患者的空腹血糖和尿糖-昼夜节律性早晨有一峰值(即“拂晓现象)胰岛素的降血糖作用-昼夜节律凌晨4:00靶组织对胰岛素最敏感糖尿病患者的致糖因子-具有昼夜节律早晨有一峰值其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量,六、降血糖药,（一）胰岛素,42,降血糖药,（二）口服降糖药-磺酰脲类,应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂量,糖尿病患者-“拂晓现象”,T2DM患者-午餐前(11时)高血糖,43,肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,2223是第2个生长小高峰正常细胞：下午16时生长最快,最佳化疗时间：上午或晚上-疗效最好,不良反应最小,应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗,七、抗癌药物,44,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,如阿霉素18时-毒性最小,抗癌药物,10,22时给药最佳,甲氨蝶呤6时-毒性最大24时-毒性最小(疗效最小),卡铂凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午14时给药死亡率最高,肿瘤抑制率治愈率,一日内其他时间点,45,抗癌药物,阿糖胞苷类阿糖胞苷的毒性23:002:00时毒性最大11:0014:00时最小应用方案：一般采用每天1次或每周1或2次给药方法给药时间：11:0014:00时,46,多柔比星与顺铂类多柔比星毒性在夜间最大,而白天(尤其是上午)毒性比较小。顺铂6:00时给药尿药浓度最高，AUC最大;18:00给药,尿药浓度最低，AUC最小,肾脏毒性最低根据两者的时辰节律差异，二药合用时的应用方案：6:006:30时给多柔比星18:0018:30时给顺铂,抗癌药物,47,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应青霉素皮试阳性反应率7:0011:00最低23:00-最高夜间皮试发生过敏性休克可能性大应用方案：白天皮试,八、抗菌药,48,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素10:00服用血液浓度比22:00服用高2倍,应用方案：10:00服用抗菌作用最强抗结核药属于浓度依赖型杀菌药早餐前1次服用的“冲击疗法”,抗菌药,49,抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等应用方案：餐后13h(延缓胃排空)和临睡前服用H2受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁应用方案：早晚各1次或临睡前1次服用。,九、其它（一）作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上升，22时达高峰,50,质子泵抑制药-奥美拉唑、兰索拉唑等早晨空腹服用如需第2次用药，在20时加服一次胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等需半空腹(两餐之间