抗菌药物临床应用讨论.ppt

抗菌药物临床应用相关问题探讨,主要内容一、抗菌药物：分类、作用机制和特点二、PK/PD理论的应用三、MPC和PAE理论介绍四、围手术期抗菌药物的应用知识五、药物皮试,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,1、青霉素类耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林广谱半合成青霉素：无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林有抗假单胞活性：磺苄、哌拉、替卡、美洛、呋布主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林主要用于革兰氏阳性菌的青霉素:萘夫西林、氟氯西林（桑福德抗微生物治疗指南：热病）,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,青霉素类的抗菌谱不产酶G产酶葡肠球大肠、流感铜绿、沙、痢沙雷菌青G+耐酶青+氨青+哌拉+,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,2、头孢菌素类一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：对内酰胺酶稳定，铜绿耐药三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强,GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、氨苄+耐低低低头孢、唑啉+耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服+注射头孢硫咪+耐高单低不透过血-脑脊液屏障,第一代头孢,第二代头孢,对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向,第三代头孢,广谱，四代，对铜绿有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用T1/2b2h，蛋白结合率MIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,%TMIC的临界值,CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物，%TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明显降低,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,增加剂量可增加%TMIC效果费用比-不是首先推荐的方法-内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加,A.增加给药剂量,B,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50,2000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(TMIC40%),C,延长点滴时间或持续给药,美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率%（TA%）,DrusanoG.Unpublished.经许可使用,对美罗培南的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%TMIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比,延长点滴时间,小结,细菌的耐药性日益严重MIC+PK/PD有助于改善疗效/降低耐药时间依赖性抗菌药物TMIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125或Peak/MIC10-12.5Cmax/MIC,GrantE.,NicolauDP,AntibioticforClinicians1999;3(Suppl1):21-28,肺炎链球菌AUC/MIC,三、MPC和PAE理论介绍,MPC-防细菌变异浓度,MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438,突变选择窗口(MSW),敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,PAE抗生素后效应,细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应药物浓度对多数药物的PAE影响明显（氨基糖苷类、氟喹诺酮类）药物与细菌接触时间也有重要影响（青霉素和头孢）联合用药可提高PAE青霉素或头孢和氨基糖苷类青霉素或头孢和氟喹诺酮类,总结,同样的药物不同的使用方法，会得到不同的效果！,四、围手术期抗菌药物的预防性应用,外科医生的困惑围手术期预防性应用抗菌药物的目的？什么情况下需要预防用抗生素？怎样选择预防用抗生素？什么时候开始用药？抗生素要用多长时间？,围手术期预防性应用抗菌药物的目的,是预防手术部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)，指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染SSI的概念比切口感染宽，但比术后感染窄SSI约占全部医院感染的15%约占外科病人医院感染的35%40%卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知（卫办医政发201156号）：I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%,容易导致手术部位感染的危险因素（1）,病人因素高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、免疫低下、其他部位有感染灶、已有细菌定植、低氧血症,术前处理术前住院时间过长、用剃刀剃毛、剃毛过早、手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）、对有指征者未用抗生素预防,容易导致手术部位感染的危险因素（2）,手术情况手术时间长(3h)、术中发生明显污染、置入人工材料、组织创伤大、止血不彻底、局部积血积液、存在死腔和/或失活组织、留置引流、术中低血压、大量输血、刷手不彻底、消毒液使用不良、器械敷料灭菌不彻底,容易导致手术部位感染的危险因素（3）,SSI危险指数（美国国家医院感染监测系统制定）,病人术前已有3种危险因素污染或严重污染的手术切口手术持续时间长,大肠手术,SSI发生率,危险指数,长骨骨折开放性复位术,危险指数,SSI发生率,1,2,0,1,3,手术切口分类类别标准类（清洁）切口手术未进入炎症区，未进入呼吸、消化及泌尿生殖道，以及闭合性创伤手术符合上述条件者类（清洁-污染）手术进入呼吸、消化或泌尿生殖道但切口无明显污染，例如无感染且顺利完成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术,类（污染）切口新鲜开放性创伤手术；手术进入急性炎症但未化脓区域；胃肠道内容有明显溢出污染；术中无菌技术有明显缺陷(如开胸心脏按压）者类（严重污染-感有失活组织的陈旧创伤手术；已有染）切口临床感染或脏器穿孔的手术注：类+类=我国类,不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计清洁切口1%清洁-污染切口7%污染切口20%严重污染-感染切口40%切口分类是决定是否需要进行抗生素预防的重要依据,什么情况下需要预防用抗生素？,并非所有手术都需要抗生素预防。一般的清洁切口手术，如头颈、躯干、四肢的体表手术，无人工植入物的腹股沟疝修补术、甲状腺腺瘤切除术、乳腺纤维腺瘤切除术等，大多无须使用抗生素,预防性应用抗生素的适应证类清洁-污染切口及部分类污染切口手术（如进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道）清洁手术，时间长、创伤大、一旦感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、门脉高压症手术）使用人工材料或人工装置的手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类切口及严重污染的类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,全球权威性循征医学GUIDELINESIGN（ScottishIntercollegiateGuidelineNetwork）,全球权威性循征医学GUIDELINESIGN（ScottishIntercollegiateGuidelineNetwork）,怎样选择预防用抗生素？,应选择相对广谱、有效（杀菌剂）、安全、价廉的药物头孢菌素列为首选心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代头孢，少数用三代头孢氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意一般不用喹诺酮类药物（可用于泌尿系统手术）,病人对青霉素和头孢菌素类抗生素过敏者，针对G+球菌可用克林霉素，针对G-杆菌可用氨曲南，大多二者联合使用有特殊适应证时，可以选用万古霉素，如证实有MRSA所致的SSI流行、风湿性心脏病合并心内膜炎需行开心手术等器官移植病人，需使用覆盖面更广的抗生素，如添加-内酰胺酶抑制剂的-内酰胺类(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)、头孢4代，甚至碳青霉烯类（厄他培南）,各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择,经口咽部粘膜切金黄色葡萄球菌，链球菌头孢唑啉（或头孢拉定）口的大手术口咽部厌氧菌（如消化链球菌）甲硝唑一般骨科手术金黄色葡萄球菌头孢拉定或头孢唑啉凝固酶阴性葡萄球菌应用植入物或假金黄色葡萄球菌头孢唑啉或头孢拉定；体的骨科手术(包凝固酶阴性葡萄球菌头孢呋辛；头孢曲松括用钢板、螺钉、革兰阴性杆菌金属关节置换)胸外科手术金黄色葡萄球菌头孢唑啉或头孢拉定；头（食管、肺）凝固酶阴性葡萄球菌孢呋辛；头孢曲松肺炎链球菌，革兰阴性杆菌,胃十二指肠手术革兰阴性杆菌，链球菌头孢呋辛；头孢美唑口咽部厌氧菌(如消化链球菌)胆道手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢曲松或头孢哌酮/舒巴坦；(如脆弱类杆菌）头孢呋辛阑尾手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢噻肟；(如脆弱类杆菌）甲硝唑结、直肠手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢曲松或头孢呋辛或(如脆弱类杆菌）头孢噻肟；甲硝唑泌尿外科手术革兰阴性杆菌头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术革兰阴性杆菌，肠球菌头孢呋辛或头孢曲松或B族链球菌，厌氧菌头孢噻肟；+甲硝唑,什么时候开始用药？,SSI发生过程,细菌（内源性，外源性）污染：早期容易清除定植：细菌粘附于组织细胞表面但未大量繁殖，不易迅速清除机制是：G-菌菌毛；G+菌胞壁上的磷壁酸；细菌表面的糖蛋白和多糖复合物；组织细胞表面的多糖丝状体感染：细菌大量繁殖引起炎症,预防用药时机,赶在污染发生之前，“严阵以待”过早给药无益，属无的放矢应在手术开始前30min开始给药(万古霉素、克林霉素为2h)，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（MIC90）在手术室给药而不是在病房给药结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，不宜连用3天,应用方法应静脉给药，30min滴完肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用要确保整个手术期间有足够的抗生素浓度。常用-内酰胺类抗生素半衰期为12h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次;使用半衰期长的抗生素(如头孢曲松)则无须补充给药,手术时间长短与用药对SSI的影响,Scher观察801例清洁-污染手术，发现若手术时间长于3hr，追加1个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率,抗生素要用多长时间？,择期手术后一般无须继续使用抗生素，如使用也不应超过24h手术后连续用药数次或数天并不能进一步提高预防效果Kager比较了结、直肠手术预防应用1次和3次拉氧头孢结果，证实并无差异；用3次者，肠道假单胞菌和真菌有增殖过多的趋势,北京、南京、武汉、沈阳等13所医院用抗生素预防腹部手术后感染（前瞻、对照）用药1天者，感染率为0.84%（3/358）用药3天者，感染率为2.68%（10/373）,杨志英等，2000年,若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次到24h,特殊情况到48h器官移植病人，术后需用药数天(3-5d)严重污染或已有感染或脏器穿孔者（类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗生素，不作为预防用药,手术前已发生污染者(如开放性创伤)，术后24h用药数次可能有益，但也无需连续用药数日,Fabian对280例腹腔实质脏器穿透伤（从受伤到用药3h者）仅术前用药1次，无1例感染。同时对235例空腔脏器伤随机双盲观察，用药1天