医学侦探与原因不明疾病的调查PPT课件

.,医学侦探与情况不明疾病的调查,中国疾病预防控制中心曾光2009年12月10日，南京,.,2,疾病情况不明,概念：病原未知，流行原因不清，诊断标准缺如，分布不了解，前景难以预测，缺乏有效对策和措施分类：新发疾病：完全不认识，一切从头来老疾病，新面孔：似曾相识，不相认老疾病，老面孔：流行原因？流行动力？分布不同寻常，应对遇到麻烦,.,3,“情况不明”的界定,对调查者而言，经过常规努力，仍然具备以下三条之一者：、难以解释的疾病自然史，与已知疾病的不符、病因学不明、传播过程或流行动力学不明在复杂的情况下（如新生传染病），可能三条同时都不清楚。,.,4,情况不明是相对概念,情况不明是相对的，不但取决于疾病的复杂性，也取决于调查者的水平与经验。在实践中遇到的“原因情况不明”，99%以上是人类已经相当充分了解的疾病，或了解的情况。调查者之所以不认识，多数情况是由于经验不足，调查分析不到位，或受研究条件的限制。个别情况是由于疾病的表现发生了变化，使有经验的人也难以辨认。也必须警惕新生传染病出现的罕见情况。,.,5,难以解释的疾病自然史,描述疾病自然史时，难以解释以下情况：早期发生过程异常群体分布异常；人间、时间、地区以往的小概率事件集中发生特殊的传播关系：人、动物、环境与人的特定行为或情感变化相联系受社会因素（如风俗、媒体）影响异常高的发病率或病死率难以控制的流行，或疾病突然消失,.,6,不符合已知疾病的临床实体,临床观察：不符合已知临床实体（Clinicalentity)前驱期表现异常难以解释的症状与体征临床发展过程异常实验室检测的困惑：无特殊发现，或难以解释诊断困难对治疗结果意外预后的特殊发现,.,7,未知的病因学和流行动力学,病因学和流行动力学不清楚：作出了临床诊断，但不知道病原体。找到了疾病的病原体，但不知道疾病怎样传播。知道了疾病怎样传播，但不了解疾病流行动力学。即使了解疾病流行动力学，也可能预测失败。,.,8,医学侦探,概念：深入现场，有实际能力揭示疾病情况不明的专家，流行病学家的最高境界核心能力：提出假说，验证假说的能力。一切流行病学家追求的能力医学侦探的培养：知识、胆魄、能力的长期积累看似并非难，不乏初次就成功的先例并非容易，到CFETP接受培训,.,9,医学侦探的学科基础,流行病学侦探学医学其他学科社会学的其他学科,.,10,医学侦探的思维方法,逻辑判断：“作案机会”概率判断：大概率事件优先经验判断：类比法求同推理：必经过程求异归纳：求同失败的选择,.,11,“情况不明疾病”调查要点,1、认真观察和测量疾病流行的自然史2、流行病学、临床医学、基础医学共同组队3、思维顺序：常见疾病、多发情况；非常见但已记录在案的疾病或情况；原因不明疾病或情况4、原因不明疾病或情况：归纳现象，升华认识，提出各种可能的病因假说并认真比较，有目的的验证5、切记：根本目的是阐明原因不明疾病或情况，而不是验证一种假说，不能只顾一点，不及其余。,.,12,两种不同类型的流行病学调查,以研究为目的的流行病学调查为了科学发现；培养科学研究的能力；主动选题；充分论证；选择调查点；从容分析公共卫生学院教学的重点医学侦探与“情况不明疾病”调查为了疾病预防与控制；培养实际应战的能力被动选题；紧急应对；奔赴出事点；速战速决公共卫生学院教学的盲点,.,13,现场流行病学的定义,现场流行病学是应用流行病学方法和其它方法调查解决现场实际发生的各种公共卫生问题的方法学。从方法学的角度，强调的是流行病学方法和其它学科方法的组合，而不再是流行病学方法的一统天下。从系统的角度，提倡的是公共卫生大团队，而不仅仅是流行病学调查小组；从培训的角度，强调的是干中学，而不是课堂教学或培养研究生式的课题研究为主；从产出的角度，强调的是疾病控制的效果和防治对策建议,而不仅仅是调查报告或学术论文。,.,14,2003年SARS疫情应对2004年SARS实验室感染事件2005年云南肺鼠疫疫情调查2007年甲氨喋呤药害事件调查2008年EV71暴发调查2008大地震救灾2008年婴幼儿奶粉污染三聚氰胺事件调查等2009年甲型H1N1流感大流行的应对,提供了重大突发事件实践机会，锻炼学员应对复杂事件能力,.,15,“八种能力”,应急调查能力救灾防病能力疾病监测能力决策建议能力信息利用能力科学研究能力演讲沟通能力培训授课能力,发生公共卫生紧急事件时，独立组织开展现场流行病学调查的能力发生重大自然灾害时，制定现场卫生防病工作计划和组织动员的能力对疾病监测系统进行设计、评价和管理的能力向决策者提出合理化建议，以及与新闻媒介和大众沟通、交流的能力信息的获取、分析和利用的能力项目的申请、计划、实施和管理的能力撰写调查报告、学术论文和演讲的能力开展培训和学术指导能力,.,16,“四种精神”,CFETP结合中国国情，创造性地提出了“敬业、团队、探索、求实”的精神，成为中国现场流行病学的灵魂和法宝实践证明，这四种能力不但是每位CFETP学员的座右铭，也受到了国际现场流行病学界的赞扬,.,17,CFETP计划扩大招生对招生模式改革,.,18,新发传染病的应对：,2003年SARS的应对调查潜伏期长短确定潜伏期传染性提出医院感染的防治对策侦破实验室感染,.,19,.,20,潜伏期估算,广东省统计70例1-12天，中位数4天全国统计121例1-14天，平均5天WHO认为潜伏期最长为10天,.,21,Figure1Transmissionchain(1),.,22,Figure4:Contactperiodofsecondarycaseswithintimelinesofpreviousgenerationcasesinchain(1),.,23,Figure6:Contactperiodofnon-caseswithintimelinesofpreviousgenerationcasesinchain(1),(Onset),.,24,.,2-4日任丽丽发热,2-8日崔婷发热,3-25日任丽丽发热,4-17日杨仁全发热,中国CDC病毒所发病人员所在实验室流行病学调查结果,.,26,.,27,传染病卷土重来的调查,2005年某省原因不明肺炎的调查,.,28,一起重要的甲流的流行病学调查,调查目的证实甲流的传播方式调查者中国CDC四川CDC,.,29,6.5，成都三院收治一例疑似H1N1感染病例：-女，40岁，美籍华人，收银员,.,30,旅行团成员在两个航班上所乘坐的区域,旅行团成员,首例病例,.,31,二代病例集中在旅行团成员所乘坐的区域,旅行团成员,首例病例,二代病例,最后一例病例,.,32,大巴车上病例分布情况,未发病旅行团成员,首例病例,二代病例,.,33,调查结论,同一旅游团成员容易受传播对话时间越长，罹患的可能越大证实飞沫传播，没有证实空气传播,.,34,背景,县人民医院11月1日报告：2例肺炎，死亡1例,县CDC当日调查,市CDC11月2日报告,省CDC报告,省卫生厅11月4日报告,卫生部,11月59日第一次调查,11月2329日第二次调查,.,35,黄山镇西南30公里，海拔3190米64户，224人纳西族粮食作物为土豆、蔓菁大多年轻人打工，城中开出租车均饮用山泉水,.,36,64户，224人，纳西族，村中年轻人大多在城里开出租,.,37,和学新男，37岁，出租车驾驶员常在黄山乡白华畜牧局基地站出租房居住,家庭成员（3人）和学新，病例和继红，妻，37岁，住鹿子村家中和爱勤，女儿，14岁，玉龙县一中住校,.,38,和建芝的客货两用车,10.27上午，鹿子村至丽江,车中无空调，有通风设备，已坏，不用当时天气寒冷（8.0c），车内除驾驶员一侧的窗户开了缝隙外，其余窗户均关闭同车的8人中，坐货厢的3人及中途上车（坐车厢内）逗留约10分钟的小孩均未发病，其余坐车厢内的4人均先后发病,和建琼五三哥五银泉,后车厢,.,39,前期调查结果,10月2530日在病例所在的某市和某镇共发生5例重症肺炎病例2例死亡3例住院病人病情已稳定从10月30日后当地未发现新发病例也未发现禽类和动物非正常死亡,.,40,临床特征,发热（38）持续412天无卡他症状（流涕、鼻塞）咳嗽、咳痰（带血丝或粉红色泡沫痰）全身酸痛明显、肌肉酸痛、胸痛、腹痛、恶心肺部可闻及湿罗音，以实变为主，多为双侧多叶多段改变（仅一例为右上肺单侧实变影，病变较轻），可有积液，病变进展快白细胞计数均在正常上限范围或显著升高（首例患者第一次血检白细胞计数略降低）中性粒细胞比例均升高患者血钾偏低，多有低血压表现、血氧饱和度低,.,41,已经开展的实验室检测,11月2日、4日、5日采集的3例病例的血液、咽试标本检测以下病原：SARS-COV（RT-PCRIgMIgG抗体N蛋白）禽流感（RT-PCRHA抗原及抗体）肺炎支原体和肺炎衣原体IgM抗体20种呼吸道病原IgG抗体省CDC检测均为阴性，国家CDC复合均为阴性11月7日市采集3例血清鼠疫F1抗体检测结果为阴性,.,42,排除可疑疾病：SARS,支持：与2002年SARS初起时间接近，与某两省首发地纬度相似，密闭空间感染，重症肺炎不支持：临床表现：细菌性感染、进展更快省CDC实验室和国家CDC病毒病所实验室多次多份样本检测结果均为阴性,.,43,排除可疑疾病：禽流感,支持：流行季节、重症肺炎、高病死率不支持人传人、无病死禽接触史在省CDC、中国CDC病毒病所实验室：采集3例病人不同时期的血清检测H5型流感病毒HA抗体，结果均为阴性（ELISA、血凝抑制实验）,.,44,排除可疑疾病：呼吸道合胞病毒,支持可造成群体肺炎流行中国CDC病毒病对3例病例9份血清进行检验（采用德国赛润ELISAclassi呼吸道合胞病毒IgA、IgG试剂盒）9份血清IgA抗体检测结果全部阳性9份血清IgG抗体检测2份阳转不支持肺炎类型不符,多见婴幼儿憋喘性肺炎,老年人也发生，病死率很低,.,45,排除可疑疾病：腺病毒肺炎,支持有重症肺炎可能不支持IgA抗体除两份血清为可疑阳性外，其余均阴性临床流行病学特征不符经中国CDC病毒所检测（德国赛润ELISAclassi腺病毒IgA、IgG试剂盒）：IgG抗体检测结果均为阴性,.,46,排除可疑疾病：肺炎支原体、肺炎衣原体,中国CDC传染病所,对3病例6份血样进行肺炎支原体、肺炎衣原体IgM/IgG检测：1例病例（2份血清）肺炎支原体IgM阳性3例病例（5份血清）肺炎衣原体IgG阳性1份可疑阳性呼吸内科、传染科大夫共同认为临床过程不符,.,47,排除可疑疾病：嗜肺军团菌病,支持多有肺炎表现，成人可感染并传播，病死率较高不支持临床症状较军团病更重，流行病史不典型无足够实验室证据：中国CDC传染病所,对3例病例6份血样进行嗜肺军团菌（17型）IgM和IgG检测，1份血清IgM阳性，其余均为阴性,.,48,细菌/病毒？,高热，WBC升高中性分类百分比多升高肺部实变渗出为主抗生素治疗有效/无效？低血压(细菌毒素引起血管通透性增高）血丝痰，湿罗音肺部实变，1例有空洞形成进展快、病死率高大多专家倾向于细菌感染,.,49,不支持原发性肺鼠疫的原因,L市CDC检测血清（病后8、9、13天）阴性，更无细菌学证据无典型流行病学暴露史，指示病例感染来源不清未发现动物异常死亡自1982年以来，S省未发现肺鼠疫疫情该地不是鼠疫疫区，发生肺鼠疫的可能性更小没有“黑死”表现，临床症状应更加严重，指示病例不可能存活未发现典型的腺鼠疫病人（发热、淋巴结肿大、皮肉燥痛、强迫体位等）,.,50,支持原发性肺鼠疫的原因,临床症状：本病起病急，多有血痰（其中一例为粉红泡沫痰）、低血压(3/5)及中毒性休克表现、WBC计数显著升高，严重肺实变，并有1例病人有可疑空洞。临床进展快，病死率高（经广谱抗生素治疗后，40）早期应用抗生素，可能引起症状不典型,排菌减少使传染力变弱，抗体产生延缓在周边地区未发现轻症病例潜伏期为23天，与肺鼠疫相符本病通过呼吸道传播，并发生在相对密闭的空间上世纪20年代和50年代，毗邻某县曾发生肺鼠疫流行，1975年划定为鼠疫疫源地。近年来鼠疫疫区可能发生变化2001年，S省地病所曾在该县野鼠中检出鼠疫PCR阳性结果肺鼠疫比其他疾病更能解释此次疫情的临床表现和流行特征,.,51,原发性肺鼠疫与本次疫情临床特点比较,.,52,原发性肺鼠疫与本次疫情流行病学特征比较,.,53,病原学（12月29日）,中国疾控中心传染病防治所血清学鼠疫F1抗体检测ELISA三份病例的二次血清学效价均为1：40000以上；第一次血清病例C、A均为为1：2560，病例E为1：40000（病例E双份血清间隔6天）鼠疫间接血凝试验病例C，第二次滴度为1：640，第一次滴度1：160；病例A第一次1：40，第二次1：320；病例E，第一次1：80，第二次1：640间接血凝抑制试验成立两种检测方法表明，三病例的双份血清抗体效价均有4倍以上增长,.,54,.,55,2007年甲氨蝶呤/阿糖胞苷事件,.,56,名词解释,药物不良反应：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药物不良事件：药物使用过程中,由于药物不良反应以外的原因发生的严重事件，例如由于错误操作或药物混入了其他成分所导致。,甲氨蝶呤（MTX）:抗肿瘤药物，静注剂量较大，为预防或治疗脑转移，可小剂量鞘内（脊髓腔）注射。阿糖胞苷（Ara-C）:配合MTX抗肿瘤，注射方法相似。长春新碱（VCR）:静脉注射抗肿瘤药物，严禁鞘注。,.,57,广西、上海报告25例白血病患者鞘注甲氨蝶呤出现下肢乏力不能站立行走等症状,卫生部、SFDA联合公告：暂停华联制药厂生产的070403A/B两个批号的甲氨蝶呤,联合调查组赴上海、广西医院开展第一次调查：高度怀疑不良事件与华联制药厂生产的药物有关,华联制药厂甲氨蝶呤生产和质量控制检查可疑批号药品检测均未发现异常情况,广西、上海报告25例白血病患者鞘注甲氨蝶呤出现下肢乏力不能站立行走等症状,广西、上海报告25例白血病患者鞘注甲氨蝶呤出现下肢乏力不能站立行走等症状,广西、上海报告25例白血病患者鞘注甲氨蝶呤出现下肢乏力不能站立行走等症状,.,58,组建第二批卫生部、国家药监局联合专家调查组,.,59,甲氨蝶呤阿糖胞苷地塞米松,.,60,药品的各项检测均未发现异常,.,61,腰MRI强化：部分脊膜马尾神经根强化腰MRI:T1像腰MRI:T2像,由神经内科临床专家查阅病案；阅读和分析强化核磁和肌电图检测结果；询问发病经过和临床症状；测量患者的肌力和反射等体症。,病例的核实与诊断,.,62,病例图片,.,63,不良事件病例的临床特征,鞘注MTX史双下肢无力，蹲立困难。二便功能障碍T10以下脊髓神经根神经病变部分病人可有腰MRI脊膜神经根强化和肌电图神经传导速度减慢制定了鞘注MTX后脊髓神经根神经病的诊断原则制定了鞘注MTX后脊髓神经根神经病分期和程度判定鞘注MTX后脊髓神经根神经病的治疗原则建议,.,64,华联生产070403A17440支,全国医药公司17350支,上海医药公司4000支,上海18家医院3355支,上海沪郊医药有限公司645支,2007年3月14日，上海华联药厂购进湖州展望公司生产的5公斤原料共生产了21个批号（42亚批）070403A共生产了17440支,.,65,上海市使用MTX070403A批号鞘注的5家医院均发生不良事件未用070403A批号鞘注的3家医院均未发生不良事件（2007年5月1日8月4日）,.,66,原料、生产过程及药物检测结果未发现原因,.,67,第二次联合调查组初步结论,本次鞘注MTX后引起的不良事件，为群发性的、同一性表现的脊髓神经根神经病，与既往文献记载和监测记录的鞘注MTX引起的散发性、多元化临床表现的报告明显不同；根据本次上海市流行病学调查结果：鞘内注射上海华联生产的MTX（批号070403A）与本次事件发生相关。按我国药典和国际药典对上海华联生产的包括批号070403A在内的MTX多种批号产品检测，结果均符合规定；经认真查找，未发现与本事件有关的临床使用和药品生产的责任性事故。事件的性质初步判定为“意外发生的非事故责任性药物不良反应”。,.,68,中国疾病预防控制专家牵头给卫生部的三次建议,8月17日：不能排除生产环节的异常变化可能导致产品的异常，开展主动监测，全面搜索问题批号流向8月26日：根据发现Ara-C单独使用发病的最新情况，提出存在在MTX和Ara-C两种药物中混入“某种物质”的可能，应重新考虑“意外发生的、非事故责任性药物不良反应”的初步结论8月29日：停止2007年3月15日及以后所有生产的MTX和Ara-C（而不仅仅是特定批号）用于鞘内注射，以覆盖可能尚未暴露问题的批号。,.,69,两次国务院会议,8月30日：项副秘书长紧急召见两位专家组组长，提出八点指示9月1日：卫生部、SFDA、上海、北京领导与专家共同参加国务院会议，提出11点指示：立即深入调查，不查清原因，绝不收兵指示卫生部、SFDA每天密切关注事件的动态在全国范围追踪可疑批号流向个案补偿：地方政府与红十字会配合平行实验室检测和国际合作专家意见原样报告国务院,.,70,第三次联合调查组立即行动、迅速发现线索开展平行检测、科学验证结论,.,71,甲氨蝶呤和阿糖胞苷的问题批号分布在硫酸长春生产之后,生产MTX,生产Ara-C,未生产,2007年3月2007年4月,.,72,长春新碱污染的假说：“VCR分别污染了MTX和Ara-C的特定批号产品，导致了本次药物不良事件的发生”只有“第三物质”分别污染了MTX和Ara-C，才能解释鞘内注射两种药物后，出现的临床表现和潜伏期完全一致。VCR鞘内微量残留有可能导致严重的神经系统损伤。VCR与MTX、Ara-C同一生产线交替生产，有污染条件。从生产时间分析VCR生产在前。假说推