痉挛性脑性瘫痪患儿的肉毒毒素治疗(1).ppt

首都医科大学附属北京天坛医院儿科高宝勤,痉挛性脑性瘫痪患儿的肉毒毒素治疗,准确诊断治疗方法选择肉毒毒素应用治疗结果评价,需关注的问题,1988、9佳木斯脑瘫会议：脑性瘫痪（脑瘫）cerebralpalsy生后一个月内多种原因引起的非进行性中枢神经损伤运动障碍姿势异常伴随症状：智力障碍、抽搐、视力、听力障碍等,脑性瘫痪定义：,Cerebralpalsyisanumbrella-liketermusedtodescribeagroupofchronicdisordersimpairingcontrolofmovementthatappearinthefirstfewyearsoflifeandgenerallydonotworsenovertime.(NINDS,NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke),Definition:,Definitionofcerebralpalsy(DevMedChildNeurol1998Aug;40:520)：Aheterogeneousgroupofnonprogressivemotordisorderscausedbychronicbraininjuriesthatoriginateintheprenatalperiod,orfirstfewyearsoflife.,不同历史阶段人们对该疾病的认识：,人名Kurland（1957）Phelps（1948),定义随意运动有障碍,其原因由于脑各部病变引起的状态之总称受孕到新生儿（生后1个月内）间，有种种不定或原因不明的中枢性运动功能障碍者其异常在婴儿期（满2岁）终于发现的。要排除已知疾病和进行性疾病。,人名定义,LittleClnbMemorandnm（1959）福山（1961）,人生的初期（earlyyearoflife）由大脑非进行性病变所致的永存的，然而可变化的运动及体征的异常。婴儿性的运动支配已持续存在，如在智力低下见到的那样，不看作脑性瘫痪妊娠到新生儿期（生后1个月内）之间，基于大脑非进行性病变所致的永存的、可变化的运动及肢体障碍的异常患儿。其症状要在2岁前发现。除外进行性疾病、一过性运动障碍和将来可能正常化的运动发育落后,人名定义,EdindurgnMeeting（1964）BerlinMeeting（1966）,未成熟脑的缺陷乃至病变而引起的运动和体位的异常，但要除外持续性的、进行性疾病而致者，以及智力低下而致者脑性瘫痪是完成成长发育以前，由于脑功能障碍而致永久的，然而可变化的体位运动异常。常合并其他障碍,文部省研究班厚生省脑性麻痹研究班（1968）,脑侵袭后遗症发育期由于种种原因而致的非进行性中枢性运动障碍妊娠到新生儿期之间而致的脑非进行性病变为基础，永存的，但可以变化的运动和姿势异常。其症状在2岁前出现。应除外进行性疾病所致，和一过性运动障碍，以及将来可能正常化的运动发育落后,人名定义,概况:脑性瘫痪的历史Metlinger（1497）Felix-Ware（1656）Andry.N（1741）WillianJohnlittle（1810-1894）-RoyalOrthopedicHospital-整形外科,脑性瘫痪的历史（Little-RoyalOrthopoedicHospital1810-1894）外科手术徒手较征按摩温浴涂油器具,伴随障碍：智力听力视力语言（Little-RoyalOrthopedicHospital1810-1894）,脑性瘫痪的历史,发病率国际:1-5中国:1.8-4苏联:2.2-3.3瑞典:1.4-2.0,早产产伤围产期窒息核黄疸等疾病存活的高危新生儿胚胎发育生物学,病因,脑性瘫痪因其类型，受损部位不同而其临床表现多种多样。姿势异常、运动障碍。智力低下(30-50%)癫痫(25-50%)视力异常、听力障碍语言、认知、行为异常,临床表现,脑瘫各关节常见畸形,髋：屈髋、内收髋（行路时“翘屁股”）膝：屈膝、膝反张、髌骨高位、小腿内旋踝：跖屈、背伸角小、内翻、外翻足：扁平足（外翻）、有足弓（内翻）肘：肘内翻（屈肘）腕：垂腕、屈指（直臂外旋时著）,脑性瘫痪分型,Atotalof5412treatedCP：93(1.72%)Boys：girls=62(66.7%)：30(33.3%)respetively.BangladeshMedResCouncBull.2006Aug;32(2):38-42.Links.KhanMS,MoyeenuzzamanM,IslamMQ.Deptt.ofPhysicalMedicineandRehabilitation,BIRDEM,Dhaka.,quadriplegictype：44(47.3%)diplegictype：29(31.1%)；hemiplegictype：15(16.1%)athetoidtype1(1%).Associateddisabilitieswere：mentalretardation(45.1%),convulsivedisorders(38.7%),speechdisorders(49.4%),hearingimpairment(13.9%),visualproblem(8.6%)squint(26.8%).Spasticquadriplegiawasthemostsevereformwithmultipledisabilitiesfoundinourstudy,功能分类,GrossMotorFunctionClassificationSystem(GMFCS)分类7级坐，无需帮助，上肢自由活动；地板上坐或站无需成人帮助；独立行走无需帮助级坐，无需帮助，但上肢不扶物体时身体平衡有一定困难；在件事地面上可站立；交替爬行；扶走级独坐或需一定帮助；爬行但姿势不正，常不能交替爬行；扶站；室内短距离扶走级扶坐；扶站；非交替性短距离爬行级不能抬头，坐立时躯干不直；所有运动功能破坏，无帮助下不能运动。,偏瘫四肢瘫双下肢瘫不对称两侧瘫三肢瘫,Classificationofinfantilecerebralpalsyaccordingtolocatizationandrankingofneurologicalfindings,脑瘫肌萎缩机理外周神经肌肉（过渡消耗）,逆向营养,营养,肌痉挛萎缩,神经失营养,EEGCTMRIMEGEKGLiverfunctionOthers:,辅助检查,病因诊断：病史（尤其围产期）体格检查：一般检查、神经科检查视、听觉检查脑电图检查：以发现有无癫痫头颅影像学检查,诊断,颅神经各种反射肌力、肌张力,软瘫(外周神经损伤、中枢特定部位）脊肌萎缩症（spinalmuscularatrophies)遗传性运动感觉神经病（HSMN,Charcot-Marie-Toothdisease)智力低下先天性肌病(congenitalmyopathy)肌无力综合征（CMS,myasthenic)其它：Wilsomsdisease;Hallervorden-spatz,鉴别诊断,先天性肌病(congenitalmyopathy),遗传：显性或隐性表现：肌无力张力低下运动减少运动发育迟缓张嘴面部拉长高腭弓胸部凹陷脊柱侧弯,隐袭起病鹤腿，弓形足，足下垂腱反射消失神经电生理：MNCV,减慢神经病理：腓肠神经洋葱秋样特征,遗传性运动感觉神经病(腓骨肌萎缩症）（HSMN,Charcot-Marie-Toothdisease),Picture1.typicalofhereditaryneuralgicamyotrophy(HNA)andhereditaryneuropathywithpredispositiontopressurepalsies(HNPP)butarealsoassociatedwithcertainMPZmutationsinCharcot-Marie-Toothdiseasetype1B(CMT1B).(A)Semithincross-sectionshowsmyelinatednervefiberlosswithscatteredonionbulbs(arrowheads).Severalmyelinatedfibershaveathickmyelinsheathandanirregularcontour(largearrow).(B)Semithinlongitudinalsectiondemonstratingtomaculaeincontinuitywithmyelinatedfibers.Themyelinsheathisinappropriatelythin,probablyasaresultofsegmentalremyelinationorhypomyelination.(C)Teasedmyelinatednervefibercontainingtomaculaethatconsistofglobularexpansionsofmyelinmeasuring30-50inlength.,常染隐性SMA1型发病18个月30岁后失去独站能力肌张力低下腱反射减弱或消失CPK:正常，EMG：纤颤等失神经肌电位；活组织检查：周围失神经改变,脊肌萎缩症（spinalmuscularatrophies),家族性突触前、间隙、后膜（乙酰胆碱）新生儿眼肌呼吸肌EMG:低频重刺激出现递减慢反应或异常Jitter(单纤维肌电图颤抖)电位,肌无力综合征（CMS,myasthenic),无病因治疗方法目前治疗方法：(改善运动功能、姿势矫正)早期发现、早期治疗家庭训练和医生指导相结合矫形器的应用躯体、技能、言语功能训练理疗、针灸、按摩康复训练药物、手术治疗,治疗（1）,神經阻断nerveblock酚phenol酒精副作用肌肉皮肤坏死、剧烈疼痛，不能选择个别肌肉接受治疗感觉神经导致感觉障碍或丧失A型肉毒毒素（BTX-A),治疗,肉毒毒素A治疗（BotulinumtoxinA）机理适应症禁忌症,治疗,BTX-A作用机理BTX-A作用于突触前膜抑制Ach释放突触后膜上Ach受体结合的Ach减少导致肌肉紧张性下降，肌张力降低疗效可持续3-6月。,治疗,脑瘫治疗间接机理运动改善增强信心接触外界事物增多大脑兴奋性提高,促进大脑发育,降低肌张力增加肌纤维长度拮抗肌肌力改善BTX-A注射后发挥作用时间:1272小时起作用1电生理学已经证实，BTX-A注射后局部肌肉混合动作电位从注射后48小事开始下降，下降的最高峰时期为13周药效持续时间波动范围较大，为3周至6个月2。往往第一周出现戏剧性的效果2,BTX-A应用于小儿脑瘫治疗的实践,改善关节活动度改善步态改善肌力平衡,适应症,痉挛型肌张力障碍，运动功能障碍主要是由于主动肌与拮抗肌力量失衡所致，痉挛的主动肌相当有力且可识别。若痉挛肌肉松弛，拮抗肌力足以控制活动，或是关节活动范围适当增加后拮抗肌有恢复收缩的力量。早期治疗是关键：一旦形成固定性关节畸形等则很难矫正,适应症,肌张力增高锥体束病变锥体外系疾患小脑疾患脑干疾患周围神经疾患,适应症,锥体束病变皮质脊髓束、皮质核束受损下行性抑制的释放性症状运动神经元兴奋性增强肌张力增高，反射亢进肢体对被动活动的抵抗力增加触摸受累及的肌肉可呈明显的“僵硬”感,适应症,锥体外系疾患扭转痉挛:肌张力增高，四肢躯干甚至全身的剧烈而不自主的扭转为特征。Parkinson病Huntington舞蹈病药物性肌张力异常：急性:用药后不久即出现。颈、头部肌肉。迟发性：常发生于服用精神抑制药，数周、数月或数年后发生。,适应症,小脑疾患:两侧广泛小脑病变时：有时可见肌张力增高橄榄小脑萎缩症：有时呈现Parkinson型肌强直，提示与大脑基底核有关结构损害。,适应症,脑干疾患中脑病损时表现肌强直，属于去大脑强直的一种四肢的近端明显，通常在伸肌群上肢伸直，腕屈曲并内收下肢伸直，内旋内收。鉴别去皮质强直前臂屈曲位，其他表现与去中脑强直相同。,适应症,周围神经疾患肌张力减低。面神经麻痹恢复不全的情况下，可以出现面肌肌张力增高，即表现为面肌痉挛。周围神经的附近炎症、肿瘤等病变，对周围神经产生刺激现象时，出现肌张力增高这种肌张力增高大多属于防御性肌张力增高。,脑性瘫痪颅脑外伤、颅脑术后脑血管病后遗症脑炎的部分后遗症肌强直儿童震颤麻痹综合症脊髓损伤等均可引起肢体肌肉痉挛。,常见疾病,在儿童患者中，脑性瘫痪是引起肌肉痉挛的一个最重要的原因。发病率较高，我国的发病率为1.84，其中痉挛型约占脑性瘫痪的60%70%，该型较常见的显著特征即是肌肉痉挛。,禁忌症及副作用,发烧、急性传染病者缓用神经肌肉接头传递障碍疾病：如格林-巴利综合征、重症肌无力心肌疾病、心力衰竭、肝功能障碍、重症肺炎、活动性肺结核出凝血障碍等血液病慎用,氨基糖甙类抗生素（如新霉素、卡那霉素、庆大霉素）、青霉胺等，不仅能够直接干扰乙酰胆碱的释放，而且还可通过突触后阻滞而抑制神经肌肉传递，会加强BTX-A的作用，也须尽量避免同时应用。,禁忌症及副作用,禁忌症及副作用,SarcoidalgranulomasfollowinginjectionsofbotulictoxinA(Botox)forcorrectionsofwrinklesAnnDermatolVenereol.2006Jan;133(1):43-5.LinksJPlastReconstrAesthetSurg.2008Jan17.EpubaheadofprintLinksAtrophyoftheintrinsicmusculatureofthehandsassociatedwiththeuseofbotulinumtoxin-Ainjections,禁忌症及副作用,Areportofacaseofseveredysphagiaina29-yr-oldwomanwithcerebralpalsyaftershewasinjectedwithbotulinumtoxinBNeurol.2006Apr;34(4):285-90.,BTX-A的用量中毒剂量,BTX-A至今尚无统一的用量、浓度标准文献推荐剂量为13/kg/每组肌群3，最大总剂量6/次注射。Bacher等【4】研究认为用量达20/kg时，疗效更明显也有的作者研究发现用较大剂量其患儿运动功能并未达到预期疗效，他们推测于药物扩散至拮抗肌有关，但至今尚无有力的实验依据支持。BTX-A的在人类致死剂量尚无充分证据，根据猴的实验，推测一个70公斤人肠外给药，其致死剂量3000约合4.3ug【5】。Stephen等从猴实验推测一个70公斤的人，BTX-A静脉或肌肉给药致死量为0.09-0.15ug,呼吸道吸入致死量为0.70-0.90ug,口服致死量为79ug,Highdosebtx-Aforthetreatmentofchildrenwithcerebralpalsy,Patients：929.Ages:6monthsto21yearsFollow-upadverseevents(AEs)：withameantimetoAEassessmentof6.5weeks(SD3.38).DevMedChildNeurol.2007Nov;49(11):WashingtonUniversity,Highdosebtx-Aforthetreatmentofchildrenwithcerebralpalsy,TheoverallAEoccurrence:4.2%.StandarddosesofBTX-Ahadside-effectoccurrencesof3.9%for5to10units/kgand7.6%for10to15units/kg.Amonghigherdoses(15-20units/kgand20-25units/kg)theAEoccurrencewas3.5%and8.6%respectively.Nopatientdevelopedbotulism.AEswererandomlydistributedacrossdosinggroups,CPetiologies,clinicalphenotypes,ambulatorystatus,andtreatmentduration.Conclusion:thathigherdoseBTX-AissafeinchildrenwithaspectrumofCPphenotypesandarewelltoleratedovertime.,RepeatinjectionofbotulinumtoxinAissafeandeffectiveforupperlimbmovementandfunctioninchildrenwithcerebralpalsyDevMedChildNeurol.2007Nov;49(11):823-9.,手触摸B超CTEMG,注射点定位,BTX-A用量仅供参考,最大剂量：3-6U/KG；最小剂量：1-2U/KG。马蹄足：腓肠肌u/kg；比目鱼肌：u/kg；胫后肌：u/kg；胫前肌：1u/kg；指长屈肌、拇长屈肌：u/kg；拇短屈肌：0.5u/kg。大腿内收：内收肌：u/kg；长收肌：u/kg；短收肌：u/kg.,BTX-A用量仅供参考,髋屈：髋肌u/kg，腰直肌u/kg；膝僵直：股四头肌u/kg肘屈：肱桡肌u/kg，肱二头肌u/kg肱肌u/kg前臂旋前：旋前方肌u/kg旋前圆肌u-u/kg腕屈：尺侧腕屈肌u/kg桡侧腕曲肌u/kg,以下情况相对适当增加药物剂量以增强疗效,（1）肌肉体积相对较大；（2）痉挛程度相对较重；（3）涉及多块肌肉；（4）肌肉、关节正常时担负的功能相对较强；（5）患儿体重相对较大。,效果暂时性：治疗效果随时间逐步逆转，局部注射肉毒毒素缓解肌张力增高只是暂时的。必须结合其它有效治疗：如小儿神经、矫形科、康复科的密切配合治疗，矫正畸形、提高肌力、运动技能，才能保持持续的效果,强调综合治疗:,强调综合治疗,electrophysiologicalwithBTX-Abenefitsintermsofreductionofspasticity.YonseiMedJ.2008Aug31;49(4):545-52.,强调综合治疗,PhysicaltherapyinterventionforchildrenwithcerebralpalsyafterBtAinjections.PediatrPhysTher.2003Winter;15(4):204-15.,不良反应及安全性问题,注射部位疼痛较常见一过性步态不稳、跌倒：肌力突然下降不良反应：可逆性、暂时性，程度较轻。无全身性或系统性副作用发生：（1）不通过血脑屏障，（2）不影响其他递质释放（3）极小部分毒素可以经过血液循环清除应短期观察副作用,注射技巧,约束带固定强调无菌操作选择合适的细针头注射中一定要回吸避开大血管走行部位缓慢推入药液，密切观察患者不良反应，,上肢注射方法,肱二头肌前臂屈肌群,下肢注射方法,大腿内收肌群腓肠肌闭目鱼肌胫骨后肌,几种特殊情况：Apparentequinus:髂腰肌、腘绳肌单纯足内翻：胫骨后肌单纯足外翻：腓骨肌,Selectiveblockingoftheanteriorbranchoftheobturatornervewith5%aqueousphen