药物化学(第七版)循环系统药物ppt课件

.,第四章循环系统药物,.,重点药物,地西泮美沙酮氯丙嗪唑吡坦苯妥英钠卡马西平氟哌啶醇丙咪嗪吗啡喷他佐辛溴新斯的明氯贝胆碱阿托品阿曲库铵肾上腺素氯苯那敏普鲁卡因利多卡因普萘洛尔硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁雷尼替丁法莫替丁奥美拉唑阿司匹林对乙酰氨基酚吲哚美辛双氯芬酸钠布洛芬萘普生环磷酰氨氟尿嘧啶青霉素钠头孢噻污钠红霉素氯霉素环丙沙星左氧氟沙星异烟肼甲氧苄啶氟康唑奥司他韦阿昔洛韦齐多夫定利巴韦林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睾酮氢化可的松维生素A维生素C,.,第四章循环系统药物,抗心律失常药物抗高血压药物强心药物降血脂药物抗血栓药物抗心绞痛药物强心药物,.,循环系统图,维持生命最重要的系统,.,循环系统药物特点,种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,.,1-受体阻滞剂-AdrenergicBlockAgents,-受体(肾上腺能受体)：1-受体心脏2-受体血管及支气管平滑肌但发现同一器官可同时存在1和2亚型,兴奋:1-受体心脏兴奋2-受体血管舒张、支气管舒张拮抗:1-受体心脏抑制2-受体血管收缩、支气管收缩,概述,.,-受体阻滞剂的分类:,根据各种-受体阻滞剂对1和2受体的亲和力的差异，分成：一.非选择性-受体阻滞剂同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔二.1-受体阻滞剂酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔三.非典型的-受体阻滞剂对、都有阻滞作用拉贝洛尔、卡维地洛,.,基本结构类型,具有异丙肾上腺素的骨架阻断-受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强,1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺,芳氧丙醇胺类,芳基乙醇胺类,.,发展,1948,Black设想50年代中,受体阻断药19561957,DCI的发现1957Lilly公司,芳基乙醇胺丙萘洛尔拉贝洛尔1962,芳氧丙醇胺类1964Propranolol,20世纪90年代,Black因而获得诺贝尔,.,盐酸普萘洛尔(propranololHydrochloride),化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐1-（1-methylethyl)amino-3-(naphthalenyloxy)-prOpanolhydrochloride,.,结构特点,1-异丙氨基,2-丙醇,3-（1萘氧基）,.,理化性质,性状:药用外消旋体,但S(-)活性R(+)3.氧化变质:对热、碱:稳定对光:氧化对酸:氨基侧链氧化分解4.5.杂质:-萘酚检测:对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应),.,体内代谢本品-萘酚与葡萄糖醛酸结合侧链氧化:-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化),.,合成,.,临床用途,PropranololHydrochloride为非选择性-R阻断剂心率、心肌收缩力、传导、循环量、心肌耗氧；及血管扩张，临床上用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博(心律失常)、高血压.,.,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,.,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol每周只需服12次,波吲洛尔opindolol可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,.,构效关系,.,艾司洛尔(Esmolol),作用特点:非选择性超短效-受体阻滞剂T1/2=8min.(结构中母核萘环苯环,苯环4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解)临床上用于室性心律失常,急性心绞痛.一旦发生副作用,停药即可消失,吲哚洛尔(Pindolol),非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.(12次/周,纳多洛尔(Nadolol),非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.(1次/日),.,选择性1-受体阻滞剂,-受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛,并延缓低血糖的恢复,使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1-受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。,酒石酸美托洛尔MetoprololTartrate,1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇L-(+)-酒石酸盐(2:1),结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右旋,临床用途:选择性1-R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。,.,普拉洛尔(Practolol)阿替洛尔(Atenolol),4-胺取代的苯氧丙醇胺类各种选择性1-R阻断剂的开发基本上是从发现Practolol具有选择性抑制心脏兴奋的作用开始,均集中在4-取代基上,选择性较强的1-R阻断剂,.,非典型的-受体阻滞剂,对、受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患者.单纯性的受体阻滞剂的血流动力学效应使外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用,可产生协同作用,.,拉贝洛尔(Labetalol),非典型的-受体阻滞剂临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗,.,2.钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers,钙通道阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度的药物.钙通道阻滞剂的生理效应Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度增加,心肌收缩力增加,血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加;阻滞Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度降低,心肌收缩力减弱,血管舒张激素分泌、递质释放减少,.,钙通道阻滞剂特点,有选择性和非选择性之分；与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。,.,钙通道阻滞剂的分类,1.选择性钙通道阻滞剂,二氢吡啶类:硝苯地平苯烷胺类:维拉帕米苯并硫氮卓类:地尔硫卓,2.非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类:普尼拉明类:,.,二氢吡啶类钙通道阻滞剂,.,硝苯地平(Nifedipine),化学名:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester,.,理化性质1.性状2.光歧化反应(地平类):避光Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成两种降解氧化产物:1).硝基苯吡啶衍生物(芳构化)2).亚硝基苯吡啶衍生物(有毒),.,体内代谢Nifedipine口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢,体内代谢物均无活性,80%由肾排泄.代谢过程:芳构化酯水解甲基羟化内酯化,.,临床用途,二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.临床用于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与受体阻断剂、强心苷合用.,.,合成,.,二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学研究,苯环与二氢吡啶环在空间上几乎相互垂直,此构象应该为钙拮抗剂的药效构效.3,5-位取代基不同时,4-位碳为手性碳原子3,5-位取代基的位阻作用有利于此药效构象的存在,.,二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系,1).1,4-二氢吡啶环:2).3,5-甲酰酯基:3).3,5-甲酰酯基取代不同:4).4-取代基:5).4-取代苯基:,.,.,尼莫地平(Nimodipine)氨氯地平(Amlodipine),治疗缺血性脑血管疾病,用于高血压、缺血性心脏病,.,苯烷胺类钙通道阻滞剂盐酸维拉帕米(VerapamilHydrochloride),结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性化合物,右旋体R(+)活性左旋体S(-),药用外消旋体,作用特点:钙通道阻滞剂:抑制心肌及房室传导,扩张冠状动脉冠脉流量扩张外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速(心律失常)抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用,.,苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂盐酸地尔硫卓(DiltiazemHydrochloride),作用特点:高选择性钙通道阻滞剂,口服有较高的首过效应.扩张血管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用;长期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用,.,四、非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等,桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名,.,3.钠、钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlokers一.钠通道阻滞剂钠通道和动作电位钠通道维持细胞的兴奋性及生理功能是局麻药和抗心律失常药的作用靶点分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相钠通道阻滞剂的作用机制,抑制Na+内流抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度,减慢传导,延长有效不应期减慢心率,适用于心率过快型心律失常,.,钠通道阻滞剂的分类,钠通道阻滞剂属于类抗心律失常药(根据1971年VaughanWilliams对抗心律失常药的分类方法)根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为:a类:阻止Na+内流:硫酸奎尼丁b类:提高颤动阈值:美西律c类:延缓传导:普罗帕酮,VaughanWilliams对抗心律失常药的分类方法,类抗心律失常药钠通道阻滞剂:abc类抗心律失常药受体阻滞剂类抗心律失常药钾通道阻滞剂类抗心律失常药钙通道阻滞剂,.,钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类,Ia类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic类：为重度（50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。,.,a类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁(QuinidineSulfate),化学名:(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。,膜稳定剂治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动,.,结构特点,Thalleioquin,.,2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物,奎尼丁的代谢反应,.,b类钠通道阻滞剂盐酸美西律:(MexiletineHydrochloride):,用于各种室性心律失常，如过早搏动、心动过速，尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起的心律失常,.,c类钠通道阻滞剂普罗帕酮(Propafenone):,用于防治室性、室上性早搏，心动过速,.,钾通道阻滞剂盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride,化学名(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐,.,理化性质1.性状:2.稳定性:固体避光稳定(存在大共轭体系)水溶液不稳定,但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好鉴别反应,含I:在硫酸中温热、分解、氧化紫色碘,.,体内代谢AmiodaroneHydrochloride口服吸收慢,起效极慢,一般在一周左右才起效,半衰期长达9.3344天,分布广泛,可蓄积在多种组织和器官内主要代谢产物:氮上去乙基(有活性),.,临床用途,AmiodaroneHydrochloride在20世纪60年代,主要用于治疗心绞痛20世纪70年代才用于抗心律失常,具有广谱作用,可用于其它药物治疗无效的严重心律失常,.,合成,(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO4H2NNH2.H2O,KOH,AlCl3,ClCH2CH2Cl,I2,KIO3CH3CH2OH,KOH,ClCH2CH2Cl,.,4.血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsAndAngiotensinReceptorAntagonists,.,Ang.受体,支气管收缩,作用于肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS,.,一、ACE抑制剂卡托普利二、Ang受体拮抗剂氯沙坦,卡托普利,氯沙坦,.,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利(Captopril),化学名:1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸开博通；巯甲丙脯酸,.,发现,谷色脯精脯谷亮脯,替普罗肽,有抑酶活性，但口服无效,受羧肽酶A抑制剂研究的启发,对酶有特异性抑制作用，作用弱,引入手性碳,巯基对锌的亲和力更强,增加脂溶性有利吸收,.,从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程,.,Captopril与ACE相互作用,.,结构特点,两个手性碳:均为S构型,.,理化性质,1.性状2.酸性:Captopril具有酸性,羧酸的pKa3.7,巯基pKa9.8(较弱)3.稳定性:Captopril结晶固体稳定性好,其甲醇溶液也稳定Captopril水溶液易发生氧化和水解a.氧化:(含-SH)水溶液易O二硫化合物(-S-S-)O受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的影响,pH230mg/100ml血浆甘油三酯140mg/100ml血浆HDL低，也易发生动脉粥样硬化(HDL起运转胆固醇的作用),.,动脉粥样硬化,血脂长期过高，血脂及其分解产物逐渐沉积在血管壁上，导致细胞和组织增生，出血、血栓形成或钙质沉着动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化使动脉血管增厚变硬，弹性降低，管腔变窄，最终引发所支配的器官组织缺血性病变,.,药物分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:洛伐他汀（1987）、辛伐他汀1988、普伐他汀1989氟伐他汀1994阿托伐他汀1997瑞舒伐他汀2003影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:苯氧基烷酸类:非诺贝特烟酸类:其他类:,阿托伐他汀19971998年18亿1999年40亿200164亿2002年79亿2003年103亿,.,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性的胆固醇合成,.,洛伐他汀(Lovastatin),1S-1(R*),3,7,8(2S*,4S*)8a-2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基-1-萘酯,1987年,.,结构特点,.,发现,1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。,.,发现,西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。,.,发现,mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机制进行了研究。,活性较强，副作用较低,毒性较低,.,理化性质,内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,.,体内代谢Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上代谢物由胆汁排泄,.,.,临床用途,竞争抑制HMG-CoA还原酶，使LDL，HDL用于治疗原发性高胆固醇血症，冠心病，预防冠状动脉粥样硬化,.,新伐他汀(Simvastatin),活性比洛伐他汀强一倍降血脂,1988年,.,阿托伐他汀atorvastatin,多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。,.,影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:,苯氧基烷酸类:烟酸类:其他类:,非诺贝特,烟酸,.,降胆固醇药物的作用部位及作用机制,吸收抑制剂,他丁类药物,外源性（小肠）,胆固醇,内源性（肝脏）,树脂类药物,胆酸,胆固醇酯、维生素D、甾体激素,吸收,阻断,生物转化,阻断,代谢,促进,生物转化,.,降TG的苯氧基烷酸类药物作用机制,核内受体PPAR-a,诱导脂蛋白酶基因表达,脂蛋白酶增加,促进CM、VLDL中TG水解,苯氧基烷酸类药物,激活,降TG的烟酸类药物作用机制,脂肪组织中TG,肝脏合成TG,自由脂肪酸,LDL、VLDL,烟酸类药物,脂肪酶,载脂蛋白,.,非诺贝特,插入一个苯甲酰基异丙醇酯,.,吉非罗齐,化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid,.,烟酸类:icotinicacid,.,右旋甲状腺素(Dextrothyroxine):,作用特点,激素类,有降血脂作用.服用外源性的激素药物,易产生激素样副作用.甲状腺素结构中有一手性中心.必需严格控制左旋的含量.,.,8.抗血栓药AntithromboticDrugs血栓是产生冠脉血栓(冠心病)和脑血栓的主要病因.防止血栓的形成是预防冠心病和脑血栓的有效措施.形成血栓的因素:血小板在损伤的血管壁表面上粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纤维蛋白溶酶活性低下等,.,血栓的形成与分解,.,药物类型,抗血小板药:氯吡格雷阿司匹林抗凝血药:华法林钠溶血栓药:(生化药物)尿激酶,.,抗血小板药血小板是血栓形成的必需物质抑制血小板聚集药,在血栓的预防和治疗中发挥重要的作用水杨酸类阿司匹林吩噻并吡啶类氯吡格雷噻氯匹啶磺酰基和苯丙氨酸替罗非班,.,氯吡格雷(Clopidogrel),噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯-C为手性碳,药用品S构型,在体外无生物活性,口服后经肝酶系转化产生活性的代谢物临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死、外周血管病.疗效强于阿司匹林,作用特点,.,抗凝血药抑制凝血酶和凝血因子华法林钠(WarfarinSodium),苯并吡喃-二酮,作用特点,临床用于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等在治疗血栓栓塞性疾病时,先用作用快的肝素,再用华法林钠维持治疗,溶血栓药,酶类(尿激酶、链激酶)基因工程药物,.,9.其它心血管系统药物