福达华在其它血液疾病中的应用

福达华治疗其他B/T细胞恶性血液疾病,第二届先灵血液肿瘤专家论坛国际会议中心大酒店南京,创新的嘌呤类似物,福达华：注射用磷酸氟达拉滨阿糖腺苷的2-氟取代物拮抗腺苷脱氨酶的作用(2F-ara-AMP),对恶性淋巴细胞的高度选择性,选择性跨膜运输磷酸化作用增强整合入RNA，抑制其合成福达华特有的作用机制，其他阿糖核苷中未发现在胃肠道粘膜细胞中转运缓慢,对CLL、SLL、FL等惰性淋巴瘤疗效卓越对静止期的CLL细胞有独特的细胞毒作用胃肠道副反应较小,国外主要的临床应用,II期临床研究显示，福达华对CLL疗效显著，而对乳腺癌等实体瘤效果一般NCCN2005推荐福达华一线治疗CLL、SLL、FL均为慢性淋巴细胞增生性疾病从形态学看，均以小细胞类型为主福达华用于侵袭性NHL报道较少FluDAP治疗难治复发侵袭性NHL：39%OR（n33）Childs2000,与ara-C类似的作用机制,细胞外,与ara-C的协同作用,Ara-C耐药提高ara-C剂量不能成比例提高其细胞内浓度，但副作用显著上升福达华与ara-C联合应用可在同样的ara-C剂量下提高其细胞内浓度（4-5倍）Ossenkoppele2004FLAG方案对难治复发AML疗效显著（50-80%CR）提示：对于ALL、PTCL等恶性程度较高的疾病，如需用中大剂量ara-C治疗，也可以考虑联合应用福达华,其他B/T细胞恶性血液疾病,B细胞多发性骨髓瘤（MM）套细胞淋巴瘤（MCL）原发性巨球蛋白血症（WM）幼淋巴细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（HCL）T细胞皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）,多发性骨髓瘤,单克隆浆细胞异常增生的恶性疾病以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征临床特点：瘤细胞骨髓浸润、骨骼损害，免疫球蛋白异常常见于中老年人，以5060岁为多，40岁以下者少见，男性多于女性,MM的诊断标准：WHO2001,主要标准：骨髓中浆细胞增多（30%）组织活检证实有浆细胞瘤M成分：血清IgG3.5g/dl或IgA2.0g/dl或尿本-周蛋白1g/24h次要标准：骨髓中浆细胞增多（10%30%）M成分存在但水平低于上述水平有溶骨性病变诊断MM：至少1项主要1项次要标准，或具有3项次要标准.,福达华VAD治疗多发性骨髓瘤,19例初治多发性骨髓瘤患者1:1随机分组方案：VAD4周期VAD2周期福达华联合VAD2周期福达华(25mg/m2d15),EurJHaematol2003:70:379383,疗效,福达华组：9例患者一个月后缓解，2例CR，7例PR；VAD组：5例PR福达华治疗组9例患者接受autoSCTVAD治疗组6例患者接受autoSCT,EurJHaematol2003:70:379383,毒副反应,每组各发生两例感染:3例不明原因的发热,1例注射部位局部皮肤感染福达华组白细胞最低值低于VAD组,血小板减少无差异,EurJHaematol2003:70:379383,FMD方案,FMD方案：NCCN推荐一线治疗FL，我院采用FMD治疗29例恶性NHL，OR86%，CR38%癌症2004FMD对比FVAD：方案中减少了长春新碱，神经毒性降低MIT与ADM相当FMD对比VAD治疗难治复发MM：OR60:32%，PR40:23中山一院罗绍凯，李娟等,套细胞淋巴瘤,标准CHOP方案不能治愈.年轻的患者用HyperCVAD/MTX-Ara-C加超大剂量化疗有希望改善无病生存率：3年DFS72%，OS92%Khouri1998HyperCVAD/MA加CD20,能提高近期疗效。2年DFS80%（65岁），50%（65岁）Flavopiridol（cyclinD-1抑制剂）有效率12%。,福达华单药治疗MCL:II期临床试验,病例：15例确诊MCL，其中2例初治，其他均接受1-3次既往治疗方案：福达华25mg/m2/dd1-5,每28天一个周期患者不接受激素及抗生素治疗,JournalofClinicalOncology,Vol16,NO2(February),1998:pp579-583,疗效,所有患者均可评价总体反应率为33%(5例PR，95%CI：0.1-0.56)5例PR者缓解持续时间分别为4,4,7,7,和8个月,JournalofClinicalOncology,Vol16,NO2(February),1998:pp579-583,总体反应率及无进展生存,JournalofClinicalOncology,Vol16,NO2(February),1998:pp579-583,毒副反应,III/IV级毒副反应恶性或呕吐：无粒细胞减少：27%血小板减少：无1例3级细菌性肺部感染，抗生素治疗后好转无患者在停止治疗后发生严重感染未发生肝毒副反应及周围神经损害无治疗相关性的死亡,JournalofClinicalOncology,Vol16,NO2(February),1998:pp579-583,FCCD20治疗复发MCL,患者：16例CHOP治疗复发的MCL方案：福达华40mg/m2p.o.(or25mg/m2i.v.)d1-3CTX250mg/m2(p.o.ori.v.)d1-38例联合rituximab375mg/m2i.v.d128天一个周期,Leukemia46(4):549552,FCCD20治疗复发MCL,结果：中位周期数：4（范围2-6）既往CHOP疗效:OR63.5%(CR25%),中位缓解时间：10个月(范围：1-32)FCrituximab方案：OR75%(CR56%P=0.07vs.CHOP)中位缓解时间：11个月(425+个月),Leukemia46(4):549552,原发性巨球蛋白血症,又名Waldenstrom巨球蛋白血症骨髓中出现类似为淋巴样浆细胞，血清免疫学检查主要是IgM增高X线检查骨骼一般无溶骨性损害,福达华vsCAP：首次复发或原发难治性巨球蛋白血症,92例烷化剂治疗复发耐药的WM患者随机分组方案：福达华：25mg/m2d1-5或CAP750mg/m2CTXd125mg/m2ADMd140mg/m2PDNd1-5每4周一个周期,预计治疗6个周期福达华治疗组预防使用复方新诺明（预防PCP肺炎）,Blood.2001;98:2640-2644,疗效,90例患者可评价疗效6个周期治疗后，福达华组有14例患者PR(30%)，CAP治疗组有5例患者PR(11%)(P.02)福达华组中位缓解持续时间为19个月，CAP组3个月(P0.01).福达华组EFS明显高于CAP组(P3疗程FC，OR83%，其中5例SS（1CR，4PR），1例MF（SD）中位缓解期10月6/12例未完成3疗程FC，其中5例因BM抑制，1例PD,Scarisbricketal.BrJDermatolgy2001,144:1010-1015,FMD方案治疗T-LGL（香港玛丽医院）,病例：9例T-LGL，其中2例初治，7例接受CTX、CsA、ATG、CLB等治疗诊断：CD3+CD4-CD8+LGL持续升高TCR-基因重排,Maetal.BrJHermatolgy2004,124:754-761,FMD方案治疗T-LGL（香港玛丽医院）,方案：福达华25mg/m2d1-3米托蒽醌10mg/m2d1地塞米松20mg/d1-528天为1疗程，6个疗程,Maetal.BrJHermatolgy2004,124:754-761,FMD方案治疗T-LGL（香港玛丽医院）,结果：CR55%（5/9）PR45%（4/9）OR100%MR78%（7/9）：TCR-阴性（敏感度：10-3）CR的5例均为1疗程达CR，其中：2例不愿继续治疗（1例14月后复发并伴PRCA，FMD后再次缓解）3例完成6疗程FMD，持续CR及MR23月仅6/41疗程出现感染,Maetal.BrJHermatolgy2004,124:754-761,总结,福达华在国外主要用于CLL和FL等惰性淋巴细胞增殖性疾病CLL为国外最常见白血病，美国每年新发6万例滤泡性淋巴瘤占国外NHL的22，仅次于DLBCLNCCN推荐一线治疗CLL/S