第五章制剂稳定性2014年

1,第五章p66药物制剂的稳定性(PharmaceuticalPreparationStability),2,本章内容：第一节概述第二节化学动力学基础第三节化学稳定性降解途径、影响因素及稳定化方法第四节物理稳定性第五节药物稳定性试验方法第六节固体制剂稳定性,3,第十二章药物制剂稳定性,第一节概述,药物制剂,有效性,稳定性,控制质量,安全性,剂型设计处方筛选工艺包装贮存运输使用,使用方便,药物与制剂开发的全过程,安全、有效的前提,药剂学宗旨,4,药物制剂稳定性,研究范围,稳定性,生物,物理,化学,水解、氧化、光解等,微生物学变化，腐败、霉变,混悬剂-沉降聚结、结晶生长乳剂-分层、破乳片剂崩解度、溶出速度改变等,5,药物制剂稳定性研究内容,制剂稳定性影响因素环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）增加制剂稳定性方法稳定性研究方法-为制剂研究设计提供依据-制定药物制剂有效期,6,药物制剂稳定性,第二节药物稳定性化学动力学基础目的：预测降解速度(k)，预测药物有效期(t0.9)n反应物m产物初始浓度Co0t时浓度Cx反应速度：-dc/dtkCn（单位时间内浓度的变化）,7,零级反应：-dc/dtkct0.90.1Co/k，=kt1/2Co/2k积分式C-ktCo一级：-dc/dtkct0.90.1054/klogc-kt/2.303logCot1/20.693/k二级：-dc/dtkc21/C-kt1/Cot0.9=1/9kCot1/21/Cok(两种反应物初浓度相等时),logc,t,1/c,t,药物降解反应类型：,8,第二节药物降解途径要求：了解降解途径类别结构分析，寻找不稳定因素,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚合,脱羧,光解,9,降解途径,1.水解(Hydrolysis)酯类：普鲁卡因、阿托品等酰胺类：氯霉素、青霉素类、巴比妥类,对氨基苯甲酸二乙胺基乙醇酯类水解-溶液pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降-有水解可能；内酯：在碱性条件下水解开环-硝酸毛果芸香碱、华法林钠等,例：盐酸普鲁卡因的水解,氯霉素,氯霉素水溶液-酰胺水解氨基物二氯乙酸pH影响：pH27，影响不大pH6，最稳定pH8，水解加速,12,2.氧化(Oxidation),药物主要降解途径之一通常为自动氧化(Autoxidation)，-在大气中氧的影响下自动进行缓慢氧化,导致效价损失，颜色/沉淀易氧化药物结构：酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药等,氧化反应特点：复杂性有时氧化、光化分解、水解等过程同时存在,13,异构化光学异构(opticalisomerization)四环素在酸性条件下4位C差向异构几何异构(geometricisomerization)维生素A2,6位顺式异构化聚合脱羧,4.其它反应,3.光解受光线辐射作用使分子活化分解光敏感药物：维生素A、辅酶Q10、氯丙嗪等,14,二、制剂中药物降解的影响因素与稳定性措施,液体制剂,15,药物制剂稳定性/影响因素,(一)、处方因素1.pH影响专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)pH-速度图pH对速度常数K的影响k总=k0+kH+H+kOH-OH-,K0：水分子的催化速度常数KH+、KOH-：H+、OH-的催化速度常数,16,药物制剂稳定性/处方因素/pH,pH很低时：酸催化lgk=lgkH+pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1在pH较高时：OH-催化设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-lgk=lgkOH-+lgKw+pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1,pH-速度图,-反应速度常数与pH关系的图形，pH-速度图,17,药物制剂稳定性/处方因素/pH影响：,反应速度常数pH图最低点所对应的座标，最稳定pHmpH-速度图形状：V型-硫酸阿托品、青霉素GS型-乙酰水杨酸盐酸普鲁卡因-部分S型-普鲁卡因在不同pH存在形式不同,lgk,pHm,37C普鲁卡因pH-速度图,pH-速度图,18,药物制剂稳定性/处方因素/pH影响：,pHm确定计算公式pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法,19,实验测定方法配液：配制一系列不同pH溶液(其它成份不变)：pH1，pH2，加速降解，取样分析：在某一较高固定温度下加速实验，不同时间取样测得不同CpH1：t：t1，t2，t3tik1(pH1)C：C1，C2，C3CipH2:t：t1，t2，t3tik2(pH2)C：C1，C2，C3Ci作Ct图，求不同pH值的kpHi如为一级反应:lgC-kt/2.303lgCo,lgc,t,20,求pHm：以lgkpHipHi作图得到pH-速度图求出最稳定pH值-pHm,KOH-,pHm的确定/实验测定方法：,在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温,pH-速度图,21,pH对氧化反应的影响：氧化反应也受H/OH的催化，氧化还原电位依赖于pHNernst方程：EE0.0592/nlogH2Q/HQH，还原型药物不易被氧化-pH较低时稳定,22,2.广义酸碱催化(Generalacid-basecatalysis),Bronsted-Lowry酸碱理论:给出质子-酸，接受质子-碱;-有些药物易被广义酸碱催化水解来源：处方中缓冲剂HAc/Ac，/HPO4，硼酸盐，枸橼酸盐等考察方法：保持缓冲剂比例，配制一系列不同浓度缓冲溶液，考察药物稳定性-若反应速度随浓度增加-催化作用,2-,4,2,PO,H,-,-,23,pH对水解影响规律讨论药物制剂降解研究，首先查阅资料/通过实验找出最稳定pH范围调节pH：同类H、OH基团调整缓冲系统:注意广义酸碱催化的影响pH值确定-综合考虑稳定性、药效、溶解度如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，注射剂常调节在偏酸范围但制成滴眼剂-偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效,24,3.溶剂的影响主药液体制剂溶剂：增溶增加稳定性易于水解药物附加剂(色、香、防腐等)主药注射剂溶剂附加剂(增溶、抗氧、螯合等）,溶剂的极性不同，药物降解速度不同,25,溶剂介电常数对药物稳定性影响（适于离子与解离型药物间的反应）lgklgkkZAZB/k速度常数k给定系统固定温度下为常数ZAZB荷电药物与进攻离子所带电荷以lgk1/作图：ZAZB同号，斜率为负，k加入有机溶剂，降低反应速度ZAZB异号，斜率为正，k,26,例：巴比妥类药物在碱性条件下的水解ZAZB同号，加入小的溶剂，k甘油、丙二醇等，制剂稳定性提高,27,4.离子强度的影响来源：溶液中离子强度处方中：调等渗：NaCl抗氧化：NaHSO3缓冲剂：HAc/NaAc离子强度对降解速度的影响：logklogko1.02ZAZBko溶液无限稀时(0)速度常数,28,4.离子强度对降解速度的影响：lgklgko1.02ZAZB以lgk作图：ZAZB同号,，kZAZB异号,，k中性分子，ZAZB为零,k无关,29,5.表面活性剂影响来源表面活性剂的作用：增溶、防腐助悬、乳化等表面活性剂对稳定性的影响：易水解药物-加入表面活性剂，一般提高稳定性影响因素：胶束表面性质、结构、缔合体、反应性、药物本身降解途径等，需通过实验确定,30,5.表面活性剂对稳定性的影响：稳定性增加：胶束屏障作用例：0.001M苯佐卡因在0.04MNaOH溶液中，30时水解反应：十二烷基硫酸钠t1/20(没加)64min0.533%350min1%420min5%1150min稳定原理-“屏障”作用胶束形成，药物分子进入胶束中起保护作用,31,分解速度增加，稳定性降低A.离子型表面活性剂例：酯类药物在碱性条件下反应：ORCHORRCOROHOH中间产物为带负电荷的阴离子:阳离子表面活性剂：加速反应阴离子表面活性剂：抑制反应,5.表面活性剂对稳定性的影响：,32,B.聚氧乙烯型：a、吐温类：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸b、聚氧乙烯脂肪酸脂卖泽(Myrij)类：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OHc、苄泽(Brij)类:RO(CH2OCH2)nH聚氧乙烯脂肪醇醚d、泊洛沙姆(poloxamer)聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH,5.表面活性剂对稳定性的影响,33,降解原理：聚氧乙烯基-发生部分水解和自氧化，生成过氧化物促进药物氧化降解如：苯佐卡因：用聚氧乙烯酯肪醇醚(苄泽)增溶时，极易氧化变黄表面活性剂的正确选用-实验确定,5.表面活性剂对稳定性的影响,34,6.处方中基质、赋形剂的影响半固体制剂软膏、霜剂、栓剂等基质配伍影响固体制剂赋形剂影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙(镁)+乙酰水杨酸乙酰水杨酸钙(镁)pH，乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解,35,（二）外界因素对药物制剂稳定性影响及增加稳定性措施,外界因素,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化,固体药物稳定性,各种产品,36,（二）外界因素温度、空气(O2)、光线、Mn+、湿度和水份、包装材料等；1.温度影响（加热溶解、灭菌、贮存等）Vantholf近似规则温度每10，反应速度24倍kt+10/kt=r=24倍(粗略估计)不同反应、不同t范围，增加倍数不同,37,Arrhenius指数定律定量描述了温度反应速度间关系：kAeE/RT对数形式：lgkE/2.303RTlogA以lgk1/T作图，得一直线应用:求E，反应受温度影响K25，室温下速度常数，求t0.9-制剂稳定性预测的依据,外界因素/温度的影响,298,38,稳定措施：1、配制工艺：热配or冷配2、灭菌方法：灭菌时间、t控制热敏感性药物-采取特殊工艺：冷冻干燥无菌过滤等3、贮藏温度：,外界因素/温度的影响,39,2.光线的影响光化降解(photodegradation)药物受光辐射，使分子活化而产生降介，波长越短，能量越大，紫外线易于激发反应例：降压药-2硝普钠可耐受115热压灭菌5硝普钠葡萄糖注射液，阳光下10分钟分解13.5，室内光线下，半衰期为4小时光敏感性药物：酚类，含双键、卤素药物,外界因素/光线,40,预防措施：避光操作，避光贮存，避光包装处方中：加抗氧剂避光包衣：TiO2、钛白粉：散射率、折光率大紫外吸收剂包衣：如：羟甲氧苯酮的醋酸乙烯酯薄膜包衣,外界因素/光线的影响,41,3.空气(氧)的影响1、制剂中氧来源溶液中-溶剂水中：0255010010.19ml/l5.75ml/l3.85ml/l几乎不存在容器空间的空气中2、预防措施：除氧：CO2、N2置换，真空包装加抗氧剂：水溶性/油溶性抗氧剂协同剂：枸橼酸、酒石酸等,外界因素/空气,42,4.金属离子影响Mn+来源：原辅料、溶剂、器具作用机理：缩短氧化作用诱导期，增加游离基生成速度如：0.0002mol/LCu+使Vc氧化速度增加1万倍。防止措施：选用高纯度原辅料避免使用金属器具、生产过程中带入加入螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸,43,5.湿度和水份的影响水份固体制剂吸附一定量水份形成液膜，分解反应在液膜中进行-微量的水均能加速降解反应进行-水解反应，氧化反应，如阿司匹林等吸湿性药物临界相对湿度（CRH）CRH越小，越易吸湿措施水份控制、辅料选择、防湿包衣、防湿包装、环境控制,44,6.包装材料影响,材料选择：溶解性、吸附性、穿透性、稳定性等隔离作用：阻隔热、光、水、氧不与药物反应（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透湿、透气、吸着性（3）金属（4）橡胶-塞子、垫圈等模拟上市包装-“稳定性试验”,45,稳定化措施综合考虑(一)氧化和延缓氧化：药物：酚类、烯醇类、不饱和醇类、芳胺类等措施：1、氧的含量：惰性气体置换，抗氧剂2、pH：酸性条件下不易被氧化3、重金属：原辅材料、器具、螯合剂4、光：促进自氧化进行，避光操作、包装、贮存5、温度：t，kt，含氧量；综合考虑-适宜t驱氧,46,(二)水解与延缓水解药物：酯类、酰胺类、内酰胺、丙二酰胺、亚胺类等措施：1、调节pH：求pHm，缓冲盐种类2、溶剂及含水量：有机溶剂固体制剂含水量3、温度：配料溶解、灭菌、贮存过程4、降低药物溶解度：如制成混悬剂5、制成固体制剂6、采用新技术,稳定化措施综合考虑,47,例.氧化：抗氧、螯合Vc水解：pHm配液过滤灌装、封口灭菌灯检包装贮存原辅料、器具安瓶空间CO2t避光水中CO2避光灭菌方式水温、避光操作处方因素：pHm，抗氧剂、螯合剂外界因素：温度、光、热等,制成固体剂型制成微囊/球或包合物采用粉末直接压片或包衣工艺（二）改变药物结构制成难溶性盐复合物前药,药物制剂稳定化的其它方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,49,第五节固体制剂稳定性特点及降解动力学固体剂型特点分解慢，需较长时间系统的不均一性局部反应，表里不一多相体系，复杂性,第四节药物及制剂的物理稳定性,50,第六节药物稳定性试验方法为药品处方工艺设计、生产、包装、贮存、运输提供依据建立药品有效期内容：原料药、药物制剂-温度、湿度、光线影响下药品随时间变化的规律,51,药物稳定性试验方法,二、基本要求：1、样品要求：数量：原料及制剂均应为一定规模生产样品处方工艺：应与大生产相一致(要求工艺重现性好、样品稳定)包装：与上市产品一致2、质量标准：按新药申报临床用药标准,52,药物稳定性试验方法,三、稳定性试验类型：1、影响因素试验(stresstesting)原料药（一批）：温度、湿度、光照辅料相容性2、加速试验(acceleratedtesting)原料药、制剂样品(各三批)3、长期试验(long-termtesting)原料药与药物制剂（各三批）,53,药物稳定性试验方法,三、试验类型：1、影响因素试验：原料药、温度、湿度、光照目的：探讨药物固有的稳定性及稳定性影响因素试验对象:原料药：为制剂生产工艺、包装、贮存提供依据制剂:处方中主药与辅料及相互间干扰试验样品要求：原料药，一个批号，开口容器一般原料：平铺5mm;疏松原料:10mm薄层(1)高温试验：60，10天，于0、5、10天取样分析(2)高湿试验：25，10天，于0、5、10天取样分析RH:75%NaCl;92.5%KNO2(3)强光照射：照度(4500500)lx10天，于0、5、10天,54,2、加速试验(acceleratedtesting)目的：加速药物化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报提供资料试验对象：原料药、制剂样品要求：各三个批号、上市包装试验条件：温度：(402)湿度：(755)%恒温、恒湿放置六个月取样：每月一次，0、1、2、3、6个月,药物稳定性试验方法,55,3、长期试验(long-termtesting)目的：制定药物有效期(提供依据)适应对象：原料药、制剂样品要求：三批、市售包装试验条件：t：(252)，RH:(6010)%取样时间：0、3、6、9、12、18、24、36个月可按95%可信限进行统计分析，得出合理有效期t0.9,56,稳定性重点考查项目,-,57,药物稳定性加速试验方法经典恒温法根据化学动力学原理，采用经典恒温法，加速试验，求算反应活化能，t0.9,预测反应结果应用处方、工艺筛选；工艺、原辅料变更时稳定性考察；预测产品有效期;,58,经典恒温法,原理根据Arrhenius指数定律：K=AeE/RT对数形式：lgk=E/2.303RT+lgA以lgk1/T作图，得一直线；外推至t25时，求k25t0.90.1054/k25,59,经典恒温法,步骤1、确定反应级数f(c)t(1)样品制备：按处方、工艺、配制药液，封于安瓿中，测定初始浓度C0(2)确定实验条件(T、t)通过预试，确定加速温度点T及取样时间t热稳定性差：40，50，60，70热稳定性好：70，80，90，100,60,每个温度点取56个时间点样品70(24hr)：0，24，48，72，96，12080(12hr)：12，24，36,-90(6hr)：12，18，24,-100(3hr)：6，9，12-时间间隔：稳定性大小T高低分析方法、精密度尽量在变化显著一段,61,(3)加速反应，定时取样，测定含量将样品分别置于各不同温度恒温水浴中，加速分解;按设置的时间间隔取样，并测定其含量;(4)将实测数据列表(70)T1，ti：0、t1、t2、t3tnCi：C0、C1、C2、C3Cn(80)T2，ti：0、t1、t2、t3tnCi：C0、C1、C2、C3Cn(90)T3，.(100)T4，.,步骤,62,(5)以f(c)对t作图，确定反应级数根据反应速率方程：dc/dtkCn0级：ktlnC0一级：lnc-ktlnC0二级：1/Ckt1/C0大部分反应为一级：logC-kt/2.303logC0,步骤:,63,2.求不同温度下常数k：(1)以不同温度点f(c)对t作图如：一级反应：logC-kt/2.303logC0如70时：logC-k70t/