张振馨学习班讲义PPT课件

-,1,帕金森病诊断与多巴胺受体激动剂治疗药物,北京协和医院张振馨,-,2,帕金森病,帕金森病是中年以后发病，以静止性震颤、肌僵直、运动减缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。病因:不明，是一种慢性进行性脑变性病。,-,3,SymptomsofParkinsonsdisease,MotorsymptomsResttremorRigidityBradykinesiaPosturalinstabilityMotorblocks,NonmotorsymptomsSensoryphenomenaLossofsmellREMbehaviourdisorderDepressionDementiaAutonomicdysfunction,-,4,帕金森病:病理,黑质及纹状体是主要病变部位。黑质:制造并贮存纹状体所需要的神经递质多巴胺黑质纹状体环路:多巴胺经黑质向纹状体输送。多巴胺为纹状体的抑制性神经递质,乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质。在正常人，这两种神经递质处在一种动态平衡状态。(多种神经递质)因为帕金森病患者的黑质细胞大量破坏而消失，多巴胺的制造减少,而乙酰胆碱的作用相对亢进，产生临床上的诸多症状。,-,5,哪些临床特征和诊断模式用于鉴别PD与帕金森综合症?,II级证据：病例对照研究，77例病理确诊的PD及叠加摔倒1年内：其他类型PD叠加第1年内反复发生：PSP发生摔倒的时间先后排序CBDDLBMSAPD,-,6,鉴别PD,随访是最佳预测MSA指标II级回顾研究证据，100例尸检确诊PD，38例MSAL-dopa不良反应-2分自主神经功能不良-2分语言和球功能不良-2分无L-dopa诱发的confusion-4分跌倒-4分=11分予测为MSA(se90.3%,sp92.6%),-,7,鉴别PD,随访是最佳预测MSA指标L-dopa不良反应-2分早期出现运动波动-2分自主神经功能不良-2分强直-2分(病初五年内)=4分予测为MSA(se87.1%,sp70.5%),-,8,鉴别PD：随访是最佳预测指标,II级证据回顾研究：专家确诊的PD800例，最终确认为其他诊断者65例，占8.1%(DATATOP)基线时临床特征：高HY分期，高UPDRS得分少动、姿势平衡障碍、步态困难、低震颤得分最后诊断为其他多种类型Parkinsonism,-,9,鉴别PD：随访是最佳预测指标,III级证据病例对照研究：病理确诊PD20例，PSP/MSA32例PD患者：5%有直立低血压，全部对L-DOPA反应良好更可能是PSP或MSA，而非PD：无震颤、对称、快速恶化,-,10,药物负荷试验,I级证据双盲研究：82例有症状急性L-dopa/carbidopa250/50mg口服，双盲UPDRS评分：30%好转支持PD24月后再次双盲UPDRS评分：临床支持PD55例SE70.9%，SP81.4%按UPDRS评分将病人分为3组UPDRS评分=21分：Se36.4%，Sp87%,-,11,药物负荷试验,II级证据队列研究：134例连续就诊Parkinsonism(临床诊断非病理)一次口服L-dopa250mg：Se77.1%，Sp71.1%阿朴吗啡皮下注射1.5mg：Se65.9%，Sp70.5%阿朴吗啡皮下注射4.5mg：Se66.7%，Sp76.5%试验前先给2-3天的domperidone，预防L-dopa外周反应,-,12,嗅觉试验,II级证据(UPSIT)3个研究：PSP(n=21)/Control(n=21)：nodifferencePSP(n=21)/PD(n=21)：p10方波jerks/分钟凝视holding损害；PSP(87.5%)，MSA(64%)，PD(15.3%)垂直扫视潜伏期明显慢CBDPD和PDS垂直扫视gain明显慢PSPPD和PDS自主神经试验：不能鉴别MSA和PD肛门括约肌肌电图：MSAvus.PDduration长，异常运动单位多双盲研究PD与MSA差异无统计学意义双盲研究能鉴别MSA与正常对照，不能鉴别MSA与PD,-,14,诊断性神经影象,MRI：Sonography：SPECT：PET：,-,15,结论,-,16,PD诊断:排除PD叠加,早期出现跌倒L-dopa不良反应对称运动体征快速进展(3年达到HY分级3级)无震颤早期自主神经功能不良鉴别PD可能有用,若同时有几个体征更佳PD:5%BP,-,17,PD诊断:推荐临床诊断,L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊作为临床诊断金标准：假阴性=30%假阳性20-30%嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP,CBD，而非鉴别MSA证据不足L-dopa和阿朴吗啡负荷，嗅觉试验对确诊哪种更好?并联或串联对确诊哪种更好?,-,18,PD诊断:推荐临床诊断,L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP,CBD，而非鉴别MSA证据不足L-dopa和阿朴吗啡负荷，嗅觉试验对确诊哪种更好?并联或串联对确诊哪种更好?鉴别诊断可能无用GHwithclonidine刺激，电眼震图，SPECT既不支持，也不否定肛门括约肌EMG，MRI，FDGPET,-,19,Advantagesofearlytreatment,ReversedopaminergicsymptomsMaintainQoLMaintainsymptomcontrolSupportcompensatorymechanismsSlowprogression?,-,20,治疗药物,主要药物：用多巴胺的前体左旋多巴对储存多巴胺的纹状体进行补充的多巴胺替代疗法，是目前最有效的治疗药物。其它药物：多巴胺受体激动剂：溴隐亭、协良行、泰舒达B型单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）抑制剂：珂丹、托卡朋抗胆碱能药、金刚烷胺:使用较少。,金标准,-,21,确定纹状体多巴胺的丢失是PD的特点,首先通过静脉使用左旋多巴而使病人得到改善,成功地使DDC抑制剂加入左旋多巴中，防止了左旋多巴在外周被转化,成功地应用口服D-L-dopa,研发了左旋多巴的控释片,COMT抑制剂增加了左旋多巴的半衰期从而增加了临床益处,1960,1990s,1980s,1970s,2003,左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋进入市场,左旋多巴：时间表,-,22,Agidetal.1999Agidetal.2002Olanowetal.2001DataderivedfromHoehnetal.1967,最有效的症状治疗方法提高病人的生活质量所有病人都会需要左旋多巴的治疗随着病程的进展，可以持续提供抗帕金森的益处耐受性好,有严重功能障碍的病人(%),病程,左旋多巴：益处,-,23,LEVODOPABENEFITS,MostpotentantiparkinsoniandrugVirtuallyallPDpatientsrespondVirtuallyallPDpatientswillneeditatsomepointImproveddisabilitywithpreservedcapacitytomaintainactivitiesofdailylivingandemploymentMayimprovemortalityrate,-,24,Levodopa:Limitations,SomePDsymptomsareunresponsivetolevodopaPossibleneurotoxicitylevodopacangenerateoxidativebyproductsandmaytheoreticallyaccelerateneuronaldegenerationThedevelopmentofcomplicationsareasourceofdisabilitymotorfluctuations(wearing-off,onofffluctuations)dyskinesia(peakdose,diphasic,off-perioddystonia)mentalstatuschanges(confusion,hallucinations,psychosis),-,25,生物利用度低胃肠道吸收不规律血浆半衰期短食用氨基酸转移的竞争,临床疗效出现波动运动障碍和张力障碍剂量失败精神障碍,左旋多巴的缺点,左旋多巴：问题,-,26,Obesoetal.2000,治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄,长期问题：疗效减退,-,27,.Fahnetal.2002;Witjasetal.2002;Rascoletal.2000;Schragetal.2000WatersCH.DiagnosisandManagementParkinsonsDisease.2nded.Caddo，ProfessionalCommunicaltionsInc;1998,症状波动的征象：剂末,开关,冻结现象,异动左旋多巴的作用时间缩短需要增加左旋多巴的剂量/服药次数进行日常活动时难度加大两次服药间症状反复，比如：-晨僵/清晨运动不能-运动迟缓-震颤-手的灵活性降低,长期问题：症状波动,-,28,剂末现象的发生率,Rajputetal(2000)25%的患者在使用左旋多巴4.9年后出现剂末现象ParkinsonStudyGroup(2000)38%的患者在使用左旋多巴2年后出现剂末现象FahnS.etal.(2004/2005）剂末现象出现于启用L-Dopa5-6月,-,29,剂末现象的原因是什么？,AD的进展：多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降,血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降脉冲给药：受体后机制脉冲刺激纹状体多巴胺受体，导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动,疾病进展,-,30,以脉冲式释放的左旋多巴治疗在PD患者的开期和关期之间持续进行调节,可能导致基底节过分代偿,引发运动障碍PD早期,存活的黑质纹状体系统神经末梢有能力缓冲血浆多巴胺水平的变化,使多巴胺受体得以持续地刺激随着神经元变性增加,缓冲能力下降,左旋多巴较短的半衰期(脉冲式释放)使得多巴胺受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境中.,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,-,31,剂末现象中运动症状的识别,震颤强直运动迟缓起立困难灵活性减退晨起迟缓夜间迟缓,平衡障碍晨起下肢肌肉痉挛晨起强直午后强直夜间强直无力吞咽困难言语困难,-,32,剂末现象中非运动症状的识别,疲劳思维迟钝58%惊恐发作胸部不适腹部不适出汗不安,焦虑66%心境变化感觉异常热/冷疼痛麻木幻觉42%,-,33,出现运动波动和异动的最初体征,清晨运动不能（Earlymorningakinesia）睡眠后症状未能好转(睡眠后刷新疗效的作用消失)坐立不安(峰剂量异动症的早期体征),-,34,剂末现象的治疗(非PD患者：服左旋多巴无运动并发症),L-dopa给药方法：每天给药4次，疗效明显优于2次者。增加剂量将标准片改为控释片注意在夜间因剂量累积致异动加重对症治疗和调节治疗延迟12个月用L-dopa比较早期用药的临床试验持续给药作用时间长的多巴胺能药物，持续给药(12指肠给L-dopa，或皮下apomorphine)-运动并发症减少,-,35,剂末现象的治疗,减少脉冲刺激的可接受的给药方法:添加COMT抑制剂延长半衰期85%，增加血浆L-Dopa曲线下面积50%，提高生物利用度，减少L-dopa血浆浓度的波动添加多巴胺受体激动剂添加单胺氧化酶-B抑制剂手术治疗,-,36,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,时间(min),血浆中的左旋多巴(ng/ml),StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.,左旋多巴,WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）,正常范围,-,37,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,ObesoJA,OlanowW,LevodopamotorcomplicationsinParkinsonsdisease.TrendsNeurosci2000;23NuttJG,StocchiF.Continuousdopamine-receptorstimulationinadvancedParkinsonsdisease.TrendaNeurosci2000;23OlanowWC,SchapiraAHV,Continuousdopamine-receptorstimulationinearlyParkinsonsdisease.TrendaNeurosci2000;23BrotchieJM.Theneuronalmechanismunderlyinglevodopa-induceddyskinesiasinParkionsdisease.ANNNeurol2000;47,-,38,多巴胺受体激动剂与帕金森病治疗,-,39,QSS-AAN,-,40,DA受体激动剂的优点,药理学优点直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元不需要DA合成酶的转换在纹状体的半衰期比左旋多巴长在肠和血脑屏障中都不竞争转运体可以选择性激动受体亚型能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡）,-,41,DA受体激动剂的优点,可能具有神经保护作用不产生自由基或潜在的毒性物质可能降低突触前的多巴胺更新延迟左旋多巴治疗和相关副作用,Levodopa,Levodopa,Ropinirole,Levodopa,Pramipexole,ProportionofPatientsRemainingFreeofDyskinesias,Drugswithlongerhalf-lifedelaymotorcomplicationsinPD,ProportionofPatientsRemainingFreeofDyskinesia,Time(Days),SurvivalDistributionFunction,P=.0003,Pergolide,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,Time(Years),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,200,400,600,800,0.0,0.3,0.5,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,Time(Months),OlanowandObeso,2000;Oerteletal,2006;ParkinsonStudyGroup,2000;Rascoletal,2000,Dopamineagonistsdelaytimetodyskinesias.Oncelevodo