北京协和医学院内分泌博士课程02-潘慧生长激素缺乏性矮小症

生长激素缺乏性矮小症,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科潘慧副教授panhui7144ph3610,有关生长的基本知识生长的评估矮小症的定义以及病因生长激素缺乏性矮小症的诊断与治疗争议与进展,讲座纲要,一、有关生长的基本知识,生长发育均受基因调控生长:器官与个体的长大有形态的变化可以测量发育:组织、器官功能的成熟与完善,生活环境居住条件、阳光、空气、水、生活习惯、文化教养、运动、医疗保健服务等,营养适当的量与比例使生长潜力充分发挥,疾病急性疾病使体重下降，慢性疾病影响身高和体重,母亲情况营养、情绪、疾病(高血压、妊娠毒血症、糖尿病、感染)、畸形(子宫、胎盘异常)、药物摄入、X线、酒、烟、尼古丁等,遗传(种族、家族、性成熟的迟早、对营养的需求、对疾病的抵抗等。人体高度7080%取决于遗传潜力),激素生长激素、甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性激素（雌性激素、雄性激）等,生长激素分泌轴,GH轴,激素对生长的作用,儿童不同生长发育期激素对生长发育的作用,Knemometer测下肢长度,婴儿身长测量,儿童身高测量,身高的增加/单位时间(cm/year)身高百分位数的改变(与同年龄、性别儿童的比较)身高的标准差记分(SDS)SDS=(患儿身高-正常儿童身高)/正常儿童身高的标准差生长速度的改变(与同年龄、性别儿童的比较)生长速度的标准差记分(SDS)SDS=(患儿生长速度-正常儿童生长速度)/正常儿童生长速度的标准差,二、生长的评估指标,正常生长曲线,男,女,生长曲线:不同年龄的生长轨迹.,2个快速生长期婴儿期,青春发育期,GH分泌型式紧密随着睡眠期,6岁男孩24小时GH谱,a巨人症生长速度7cm/年,b正常高个生长速度7cm/年,cGHD生长速度3cm/年,dGH神经分泌异常生长速度4cm/年,不同年龄正常人血清hGH基础值,正常儿童不同青春期SM-C水平,190例儿童血IGFBP-3水平,190例正常儿童血IGF-1BP3水平与青春发育期之关系,身高正常的判断方法,标准:与同龄、同性别、同种族正常儿群体身高比较计算标准差法(SDS)2SDSD均数-SD-SD高大中上中等中下矮小百分位法(%)97-75-50-25-3高大中上中等中下矮小,三、矮小症的定义以及病因,中国矮小症患病率,矮小症的病因构成,生长激素缺乏性矮小症诊断与治疗,ResultsofSurveyofPrevalenceofIGHDinCitySchoolChildreninBeijing,SurveyofIGHDinSchoolChildrenofBeijingMeasurementofHeight,生长激素缺乏症(GHD),生长障碍的诊断步骤,问病史胎龄、娩出方式、身长、体重、有无窒息、畸形胎次、产次、妊娠及生产史，孕期健康，饮酒、吸烟史，感染家族中父母及其他成员的身高情况，父母的青春发育史患儿有无不良精神心理因素喂养和食欲情况以往测量的身高记录，绘制生长曲线,一般检查生长曲线，家系图性征、性腺和超声波检查BA内分泌激素(激发试验,IGF-1,IGF-BP3,甲功等)MRI(垂体不发育,发育不良,空蝶鞍、视中隔发育不全等)染色体疑为青春发育延迟性矮小及性腺功能障碍者进行LHRH激发试验或HCG激发试验,运动试验睡眠试验GHRH兴奋试验胰岛素低血糖刺激试验（胰岛素试验）左旋多巴刺激试验（简称左旋多巴试验）精氨酸试验其他试验,GH药物激发试验,GH峰值判断,5g/L全部缺乏510g/L部分缺乏10g/L正常10g/LIGF-1,GHD,各种GH试验的比较,GH测试评价,筛查试验：运动试验容易做、可靠性低L-dopa特异性低可乐定敏感性低确诊试验:精氨酸ITTglucagon,GHD诊断思路,正常IGF-1,IGFBP-3低不是GHDGH激发试验可能GH1或GHDGH正常GH10g/L正常矮小GH高GHD或GHND、ISSGH1(Laron侏儒),548例中国GHD患者,一般情况男性/女性437/111诊断时年龄（岁）12.14.6诊断时身高SDS-4.61.7,Organic27(5%),Idiopathic521(95%),EtiologicalClassification,Etiologyof27OrganicGHD,521例IGHD患者男女比例及年龄、身高SDS,双胎之一是GHD,IGHD垂体柄断裂MRI冠状位图,ClinicalFeaturesofPatientswith/withoutMRI-IdentifiedPituitaryStalkTransection,*P0.05,compareGHDwithnormalandtransectedpituitarystalk,垂体柄断裂与身高SDS和L-多巴试验GH峰值之关系,1956年首次从人垂体中提取phGH1958年用于临床治疗GHD病人1984年发现：phGH治疗后发生慢病毒脑炎，被禁止使用。1979年采用基因重组技术，rhGH问世。80年代开始用于临床目前国内已生产至少5种rhGH,FDA已经批准的rhGH十大适应症,_适应症批准时间GHD患儿的长期治疗1995.3.25AIDS相关的代谢病和消瘦1996.8.23PWS患儿的长期治疗2000.6.20IUGR出生后持续矮小2001.7.25成人GHD的替代治疗2001.7.25Turner综合征伴生长障碍的治疗2003.7.25特发性矮小2003.7.25短肠综合征2003.12.1儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍2005.6.28SHOX基因但不伴GHD的患儿2006.11.1,生长激素缺乏症,目的：追赶生长恢复并保持正常生长速度获得“青春期猛长”时机达到理想成人最终身高剂量：0.5-0.7IU/kg/W每日睡前皮下注射1次。疗程：开始治疗年龄越小，疗效越好一般持续到骨骺愈合,GHD治疗,Lawsonwilkins儿科内分泌学会药物和治疗委员会JPediatr2003,143:415-21,FDA批准剂量0.180.3mg/kg/wk,有效：第一年GV比原GV加倍（如BA已12岁）比原GV3cm/年SDS0.25IGF1正常,基本疗效评估概念,PAH-预测成年身高FAH-最终成年身高接近成人身高（NAH，NearAdultHeight）的定义：女性NAH：在年龄18岁以上或者年龄在14岁以上加上Tanner分期4期以上时的身高男性NAH：在年龄20岁以上或者年龄在16岁以上加上Tanner分期4或5期以上时的身高,成年终身高的组成,出生时，50cm;1岁时，75cm2岁后，生长速度约5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性终身高比女性高约12cm。（其中50%由于男孩青春发育晚一些，另外的50%由于青春期的生长幅度要大些）,基本疗效评估概念,最终成人身高（FAH，FinalAdultHeight）：指的是生长速度小于1cm/年，男孩而言骨龄大于17岁，女孩骨龄大于15岁时的身高。,日本1959GHD中生长速度与hGH剂量关系,Genotropin注射次数对未治GHD儿童生长速度的影响,生长激素治疗的推荐剂量,病种剂量(mg/kg/周)(u/kg/日)GHD0.230.1ISS0.330.14特纳0.330.14IUGR0.480.2CRF(肾衰)0.330.14,陶部分性GHD女10.5岁开始rhGH治疗父H164cm母H156cmTH153.5cm,GH0.1u/kg,组别例数治疗前治疗后身高GV身高GV(cm)(cm/年)(cm)(cm/年)协和63119.72.90.9126.014.03.2上海55116.02.90.81231413.23.5北京儿童20104.72.70.8111.313.31.5,国产rhGH治疗GHD疗效（6个月）,*p0.05,与治疗前比较,*p0.05,与治疗前比较,rhGH（珍怡）治疗GHD的促生长效果,*p0.05,与治疗前比较,Genotropin治疗3年生长速度与治疗年限关系,长期rhGH治疗GHD效果GVSDS（cm/yr）第1年10-120.770.58第23年7-90.5第4年5-6(达正常青春前期GV，无追赶性生长)FAH达一般人群0.7-1.5SD,rhGH治疗GHD的临床疗效,影响GHD疗效的因素,影响FAH的相关因素(人群-0.7-1.5SDS)正相关负相关与治疗开始的Ht开始治疗的年龄第1年GV开始治疗时的BA疗程青春期发动年龄靶身高出身时身高,hGH疗效欠佳的原因,治疗的顺应性不好制剂或注射技术不好亚临床甲减的影响同时有全身慢性疾病治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素脊柱曾经进行放射性治疗骨骺已经闭和其他等等,GH治疗的安全性,GHDTSISSGH治疗人数333304276病人年123212191212不良事件n(%)n(%)n(%)中耳炎95（29）133（44）22（8）甲低78（23）50（16）2（0.7）糖代谢异常1（0.3）1（0.3）2（0.7）高血压1（0.3）15（5）1（0.4）脊柱侧凸5（2）1（0.3）8（3）骨骺脱位1（0.3）0（0）1（0.4）,rhGH治疗生长激素缺乏症甲状腺功能减退症的发生率,rhGH治疗后GHD甲低发生机理,rhGH治疗后隐匿的下丘脑甲低明显化外周T4向T3的转化增加治疗前TSH对TRH反映已存在异常,MonthTSHresponsetoTRH(AUC,MSD)FT4NormalFT4Subnormal063432717301047*68895581484914*1264441715561077*,FT40.8ng/dl8(45.0%)TT447ng/ml4(22.5%)FT31.4pg/ml0(0%)TT30.94ng/ml0(0%),GH治疗的安全性,GH治疗5年间GS、INS、HbA1c的变化情况,rhGH抗体,国外资料示rhGH抗体产生在5%-30%，不影响患者身高的增长国内资料示治疗3-6个月时约有1/3左右患者产生rhGH抗体，但未影响疗效,特发性颅内高压,椐美国国家生长协会资料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速纠正了GHD而造成的脑脊液转移所致出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化危险因素：GHD合并肥胖、Turner综合征、肾病及应用药理剂量类固醇激素者,GH其它适应症应用中的不良副反应,Prader-willi综合征5/675PWS死亡呼吸问题或不明原因猝死均为重度肥胖重度肥胖，原有呼吸道通气障碍慎重重症疾病分解代谢亢进（成人）增加死亡率GHD伴分解代谢亢进时GH治疗建议暂停,其他副作用,注射局部出现红斑或红钟，一般2-3天消退，长则2周个别出现短期肝功能损害（停药后恢复）水、钠潴留表现股骨头骨骺滑脱的发生率远高于正常人群色素痣增多2倍，但未发现恶变现象男性乳房发育，多为自限性鼻炎、关节痛、脊柱侧弯等,争议与进展,GHD诊断的再评价,GH激发试验不是金标准,GH激发峰值（g/L）,GHD诊断的再评价,84例正常儿童，青春期志愿者,JClinEndocrMetab1997,82:2987,GH激发峰值(运动，Arg,Ins),GHD诊断的再评价,JClinEndocrinolMetab1997,82:2032,幼年诊断GHD459例（文献汇总）儿童后期/青春期再作激发,转为正常者,GHD诊断的再评价,相关文献19911997汇总幼年诊断GHD，儿童后期青春期成年期再激发，相当部分转为正常,HorRes1998,49(Suppl2):41,GHD诊断的再评价,ISS临床试验（美）GH“正常”，峰值7ng/ml,-中山一院结合IGF-1，GV，临床特征,ROC特异度，灵敏度最高点,7ng/ml,中华内分泌代谢杂志2004，20：227HormRes1998,49(Suppl2):41,激发值切点10ng/ml武断，不合理GH测定技术因素,诊断试剂盒，多克隆/单克隆实验室设备，方法,同一标本所得差异大全世界相同切点！武断，不合理,GHD接受rhGH治疗白血病实体肿瘤风险,19591985英PhGH-GHD,4例结肠癌，霍杰金病1995世界范围39例白血病GH？恶性肿瘤发生率同一般人群肿瘤发生者半数有肿瘤风险因素：放疗，化疗免疫抑制剂,GH治疗ISS恶性病风险,美71例GH0.22mg/kg/wk1例GH6.4年腹部结缔组织小圆形细胞癌，停GH4年死亡欧239例，GH0.24mg/kg/wk（低）0.37mg/kg/wk（高）低剂量GH45月1例霍杰金病B期,GH-IGF-1与肿瘤风险,避免防范措施,不用有肿瘤高危因素放疗，化疗，免疫抑制史Fancony贫血，Bloom综合征，神经纤维瘤，Downs综合征乙肝大三阳肝癌潜在危险！使用中监测血IGF-1在同龄上限之下高者停用颅咽管瘤，安全，不引起复发,增加GH剂量存在的问题代价大：治疗5年5.9cm1cm27368欧元5500(GHD)150524000欧元副作用：血糖DM成