第十五章药物制剂分析

第十五章药物制剂分析,第十五章,第一节药物制剂分析的特点,第二节片剂和注射剂的检查分析,第三节片剂和注射剂的含量测定,第四节复方制剂的分析,为了防治和诊断疾病的需要；为了保证药物用法和用量的准确；为了增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；,第一节药物制剂分析的特点,为了延长药物的生物利用度；为了降低药物的毒性和副作用。,二、制剂分析利用物理、化学或生物学的方法对不同剂型的药物制剂进行质量检验，以确定其是否符合药品质量标准。,附加剂,制剂,pH值调节剂、渗透压调节剂增溶剂、抗氧剂、止痛剂抑菌剂、注射用油,不同工艺,赋形剂稀释剂稳定剂防腐剂着色剂调味剂,符合质量标准的原料药,三、制剂分析的特点,（一）制剂分析的复杂性,（二）制剂分析的检查项目及要求不同,（三）对含量测定方法的要求不同,（四）含量的表示方法及限度要求不同,（一）制剂分析的复杂性,*附加剂的干扰*主成分之间的干扰*根据临床用药要求增加检测项目,凡例Ch.P（2010）项目与要求十二、同一原料药用于不同制剂（特别是给药途径不同的制剂）时，需根据临床用药要求制定相应的质量控制项目。,（二）制剂分析的检查项目及要求不同,原料制剂（片）性状熔点，比旋度外观颜色鉴别化学法，IR化学法检查溶液的澄清度与颜色溶液的颜色炽灼残渣重量差异铁，铜，重金属崩解时限含量测定碘量法碘量法,一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”,杂质检查的项目不同,阿司匹林“水杨酸”0.1%阿司匹林片“水杨酸”0.3%,杂质限量的要求不同,（三）对含量测定方法的要求不同,1、干扰因素多（附加剂、复方制剂),要求测定方法具有一定的专属性,例盐酸氯丙嗪的含量测定原料非水碱量法片剂UV法（254nm）注射剂UV法（306nm）,2、制剂待测成分含量低,要求测定方法具有一定的灵敏度,制剂专属性强灵敏度高,原料准确度高精密度好,含量测定方法选择原则,（四）含量的表示方法及限度要求不同,原料含量,%,1、取样要有代表性2、含量的表示方法不同,原料%标示量的%阿司匹林99.095.0105.0VitB199.0(干燥品)90.0110.0VitC99.093.0107.0肌苷98.0102.0(干)93.0107.0红霉素920单位/g90.0110.0,3、含量的限度要求不同,第二节片剂和注射剂的分析,一、常规检查项目,药典附录“制剂通则”,重量差异,含量均匀度,崩解时限,（一）片剂的常规检查（制剂通则）,附录A,释放度,溶出度,1.重量差异,定义每片重量与平均片重之差异,每片重量,方法,标示片重重量差异限度0.3g/片7.5%0.3g/片5.0%,超出限度片2片超出限度1倍片1片,规定,糖衣片在包衣前检查薄膜衣片在包衣后检查,20片,判断,2.崩解时限,定义口服固体制剂在规定条件下的崩解情况方法取6片,用崩解仪测定,规定素片15（37）薄膜衣片30（37）糖衣片60（37）泡腾片5（1525）肠溶衣片=120（盐酸溶液）60（pH6.8）,含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。,3.片剂含量均匀度的检查,注意凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异,适用范围*单剂含量小的品种*主药分散性差的品种*主药比例小的品种*安全范围小的品种,取样品10片（个），按规定方法分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，计算X、A、S,A+1.8S=？,检查方法,（附录E）,（1）A+1.80S15.0,符合规定,不符合规定,（2）A+S15.0,（3）A+1.80S15.0，且A+S15.0,判断标准,符合规定,（若改变限度，则改变15.0）,地西泮片规格(1)2.5mg(2)5mg含量均匀度取本品1片，置100ml量瓶中，加水5ml，振摇，使药片崩解后，加0.5%硫酸的甲醇溶液约60ml，充分振摇使地西泮溶解，用加0.5%硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置25ml量瓶中，用0.5%硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(附录A)，在284nm的波长处测定吸光度，按C16H13ClN2O的吸收系数()为454计算含量，应符合规定（附录E）。,应用示例,105.64100.71104.64104.66100.81101.23104.48100.63101.00102.50,地西泮片含量均匀度含量(标示量),A+1.8s5.97小于15.0判断为：合格,X102.26;A=abs(100-X)=2.26S2.06,4、片剂溶出度的测定,溶出度药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速度和程度,注意凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查,适用范围溶解性差的制剂,它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法，是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，对难溶性药物一般都做溶出度的检查。,第一法转篮法,第二法搅拌桨法,第三法小杯搅拌桨法,检查方法,第一法转篮法,除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在370.5后，取供试品6片(粒、袋)，分别投入6个干燥的转篮内，按规定速度旋转。除另有规定外，至规定时间时取样，立即用0.8m的微孔滤膜滤过。自取样至滤过应在30s内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片的溶出量。,篮体,溶出杯,篮轴,溶出杯,旋转时摆动幅度A、B不得超0.5mm。,第二法搅拌桨法,同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈钢丝十字形固定，一端可开关。,测定法：,第三法小杯法,*6片的溶出度均Q,*1片Q10%，另取6片复试,判断标准,*Q12片Q10%平均溶出度Q,12片Q10%平均溶出度Q,通常规定限度(Q)为标示量的70%,符合规定,另取6片复试,Q,Q10%,符合规定,应用示例阿司匹林片溶出度的测定,取本品，照溶出度测定法(第一法)，以稀盐酸(盐酸24ml加水至1000ml)，转速为100转/分，依法操作，经30min，取溶液10ml滤过；精密量取续滤液3ml置50ml容量瓶中，加0.4%NaOH5ml，置水浴中煮沸5min，放冷，加稀硫酸2.5ml，并加水稀释至刻度，摇匀。照分光光度法(药典附录A)，以溶剂为空白，在303nm的波长处测定吸光度，按C7H6O3的吸收系数为454计算，再乘以1.304，计算每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。,5、释放度,系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。它是模拟体内消化道条件，用规定的仪器，在规定的温度、介质、搅拌速率等条件下，对制剂进行药物释放速率的试验，用以检测产品的生产工艺是否达到控制产品质量的目的。,检查方法,第一法缓试制剂或控释制剂第二法肠溶制剂第三法透皮贴剂,第一法,第一点0.52h考察药物是否有突释,第二点中间取样时间点确定释药特性,第三点最后取样时间点确定释药完全,第二法,酸中释放量10标示量,缓冲液中释放量70标示量(Q),（二）注射剂的检查项目与方法,装量、装量差异,无菌,可见异物,附录B,不溶性微粒,细菌内毒素或热源,1.装量液体制剂用干燥注射器抽取检查,（二）装量差异无菌粉末精密称定供试品及干燥后净容器重量，每支与平均装量比较,平均装量装量差异限度0.05g15%0.050.15g10%0.150.5g7%0.5g5%,3.可见异物灯检法光散射法,照可见异物检查法（附录H）检查,灯检法在带有遮光板的日光灯（光照度可在10004000lx调节）下用肉眼检视。,光散射法原理当一束单色激光照射溶液时，溶液中存在的不溶性物质使入射光发生散射，散射的能量与不溶性物质的大小有关。方法图像采集器连续摄下旋转药液的图像（75幅）经数据处理系统或人工判定。,4.无菌照无菌检查法（附录H）检查方法直接接种法薄膜过滤法（孔径0.45mm）,5.细菌内毒素或热原静脉用注射剂细菌内毒素照细菌内毒素检查法（附录E）检查热原照热原检查法（附录D）检查,热原检查法将一定剂量供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况,例葡萄糖酸钙注射液Ch.P（2005）【检查】热原取本品，依法检查（附录D），剂量按家兔体重每1kg缓缓注射2ml，应符合规定。,细菌内毒素检查法利用鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素,6.不溶性微粒适用范围溶液型静脉用注射液注射用无菌粉末注射用浓溶液测定方法光阻法显微计数法,第三节片剂和注射剂中药物含量测定,一、常见干扰及排除,可从阴性对照试验获知有否干扰,干扰,（一）糖类,氧化还原滴定,排除1.改用氧化电位稍低的氧化剂,氧化剂氧化电位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44V（等当点时+0.94+1.28V）HNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V,例硫酸亚铁Ch.P（2005）【含量测定】取本品约0.5g，精密称定，加稀硫酸与新沸过的冷水各15ml溶解后，立即用高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）滴定至溶液显持续的粉红色。每1ml高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）相当于27.80mg的FeSO47H2O。,例硫酸亚铁片Ch.P（2005）【含量测定】取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸60ml与新沸过的冷水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸迅速滤过，精密量取续滤液30ml，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于27.80mg的FeSO47H2O。,排除2.改用非氧化还原测定方法,酸碱滴定法非水滴定法沉淀滴定法光谱法色谱法,（二）硬脂酸镁,1.干扰,9.7pH12,配位滴定法,pH9Mg2+不与EDTA反应pH12Mg2+Mg(OH)2,排除（1）改变pH或指示剂,（2）掩蔽法,2.干扰,硬脂酸根离子在g.HAc中碱性,亦消耗HClO4滴定液,非水碱量法,（2）提取法,提取,USP,Ch.P,g.HAc,CHCl3,硫酸奎宁非水碱量法,硫酸奎宁片提取法后非水碱量法,（游离）,醋酐,例,（3）蒸馏法,BP,例盐酸麻黄碱片【含量测定】氢氧化钠碱化后，水蒸汽蒸馏法将游离麻黄碱蒸出后用定量过量的盐酸滴定液吸收，再用标准碱滴定液回滴。,（4）UV-Vis法,二羟丙茶碱非水碱量法,二羟丙茶碱片UV法,Ch.P,（三）抗氧剂,1.Na2SO3NaHSO3Na2S2O3Na2S2O5,干扰氧化还原滴定,A.加掩蔽剂丙酮或甲醛,排除,例维生素C注射液Ch.P（2005）【含量测定】精密量取本品适量（约相当于维生素C0.2g），加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并持续30秒钟不褪。每1ml的碘滴定（0.05mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。,B.加酸或加热使抗氧剂分解,NaCl+H2SO3,NaCl+H2SO3+S,先将抗氧剂氧化,C.加弱氧化剂,2.VitC,max=243nm,排除避开VitC吸光度处,干扰UV法,1.药物制剂的检查中A、杂质检查项目应与原料药的检查项相同B、杂质检查项目应与辅料的检查项相同C、杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过程中引入或产生的杂质D、不再进行杂质检查E、除杂质检查外还应进行制剂学方面的有关检查,2片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰配位滴定法和非水滴定法测定其含量，消除的方法为A加入Na2CO3溶液B加无水草酸的醋酐溶液C提取分离D加掩蔽剂E采用双相滴定,3.当注射剂中含有NaHSO3、Na2SO3等抗氧剂干扰测定时，可