《肝癌治疗规范》PPT课件

肝癌治疗规范(内科部分),主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,肝癌概述,原发性肝癌(PLC)是临床上常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等。全球发病率呈上升趋势，年发病约74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄5060岁，男：女=4：1；业务成为癌症致死的主要原因，每年有69.6万人死于该病。主要高发区为中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸国家。,肝癌概述,HCC的临床表现通常出现较晚，发现时往往已为疾病的中晚期，因此，HCC的发生曾被认为是临终阶段表现，多年来，并未引起医学界足够的重视；近年来，HCC的治疗有了重要突破，特别是分子靶向治疗的巨大进步，石破天惊，以及新的系统化疗的进步，引起广泛的关注，成为当前的研究热点。,原发性肝癌诊疗规范(2011年版),为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生部医政司组织了35位全国多学科医师参与,成立了专家组；专家组积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，且结合我国的国情，多次开会讨论,反复修改,已形成规范稿,拟公布作为国内肝癌的临床实践指南。,根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植局部消融姑息治疗：局部消融肝动脉介入治疗立体精确放疗系统治疗:分子靶向，化疗，中医药等.支持对症治疗,HCC的多学科治疗,晚期HCC的基本概念,由于起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，大多数HCC患者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和/或远处转移，往往不适合手术切除、射频或者微波消融、TACE或其他局部治疗，因此归于晚期HCC,包括BCLC分期为C期和D期的患者。晚期HCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗，在欧美等西方国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月。,HCC的系统治疗,HCC治疗棘手的重要原因在于,同一位患者的同一脏器同时并存着两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响,恶性循环。在我国HCC常见高发，大多数具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（全身治疗）。,BCLC分期2010,HCC的系统治疗,多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child-PughC级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（Child-PughA级或B级），而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。现有证据已经表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量,还可延长生存时间和有其他获益。,HCC系统治疗适应症,一般认为,系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉者。,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,HCC的分子靶向治疗,肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。,HCC的分子靶向治疗,近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点,受到高度的关注和重视。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、阻断的抗HCC作用。,索拉非尼治疗HCC,目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。常规用法:400mg,po.Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-PughA或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。,HCC：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV肝病,肝硬变,HCC,MarottaF,etal.ClinTer2004;155:1871993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.2004;198:410421;WangXW,etal.Toxicology2002;181-182:4347FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:33954,HCC多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性。胚系基因的突变/缺失/扩增:促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。,HCC发生的阶段性,NormalLiver,LiverCirrhosis,GeneticAlterations,EpigeneticAlterations,HCC,DysplasticNodules,LabInvest2002;852:547-554,HCC发生的分子基础,HCC的分子发病机制极其复杂慢性HBV/HCV感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生（如VEGF途径）,促进肿瘤生长及进展,HCC发生的分子机制,Nucleus,PI3K,AKT,STAT,mTOR,TranscriptionFactors,Cellproliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,IMC-1121b,HCC与Raf/MEK/ERK通路密切相关,ExpertOpinEmergDrugs,2006;11:469-87,与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通路主要有4条：Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/-catenin和NFB。Ras/Raf/Mek/Erk通路调节细胞增殖、分化、血管生成和存活在HCC中过度活化,可能通过以下因素:癌基因Ras突变生长因子及其受体异常过度表达导致Raf组成性激活肝炎病毒蛋白,HCC发生发展与血管生成,CancerLetters2006;242:151167,分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段,HCC与促血管新生因子,HCC分泌大量的促血管新生因子，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生性生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子和(TGF、)碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子(HGF),HCC生长转移与血管生成,HCC是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢需要持续的血管生成HCC血管新生与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系,HCC的分子靶向治疗,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、阻断的抗HCC作用。,索拉非尼治疗HCC,目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。常规用法:400mg,po.Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-PughA或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。,索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖,ClinCancerRes2004;64:7099-7109.,索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究,索拉非尼在HCC临床前研究1：抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长索拉非尼的I期临床研究2：不同种族间,无显著药代动力学差异ChildPughA级和B级间无显著药代动力学差异耐受良好，明确的临床获益,1.CancerRes2006;66:11851-118582.CancerSci.2007:1-7,索拉非尼治疗晚期HCC的期研究,抗肿瘤活性明显：获得8%(11/137)的PR或MR,34%(46/137)的SD16周独立评价的mTTP为5.5个月独立评价的mOS为9.2个月患者的耐受性良好：ChildPughA和B级患者间无临床药代动力学差异索拉非尼在两个Child-Pugh亚组中均耐受良好,JClinOncol2006;24:4293300,2005年3月至2006年4月,索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究随机、安慰剂对照的SHARP试验,(1:1)随机分组,索拉非尼299例,安慰剂303例,400mgbid.持续给药6个月,主要终点：总生存时间(OS)增加40或症状进展时间(TTSP)增加30次要终点：进展时间(TTP)增加67总体疾病控制率生存质量(QoL),602例晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2没有系统治疗,LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA,LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA,SHARP试验:客观疗效,TTSP(FSHI8-TSP):治疗组间不存在统计学差异(P=0.77),SHARP试验：亚组生存分析,索拉非尼获益,安慰剂获益,OS的HR风险比(95%CI),ECOGPS0,ECOGPS1风险比:0.69,P=0.00058;OS延长44%.与安慰剂相比，索拉非尼可以延长TTP:中位TTP：24周vs12周;风险比:0.58,P=0.000007;TTP延长73%.,LlovetJM,etal.PresentedatASCO2007,Chicago,IL,USA,Oriental期临床试验（11849）,亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安慰剂比较治疗晚期肝癌的III期临床试验(Orientalstudy11849)：患者以2：1的比例，随机接受索拉非尼单药或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和改善生存期的情况，2007年月已经完成患者入组，最终结果在2008年ASCO年会上发表。,Oriental期临床试验：设计,试验组（Sorafenib:安慰剂）按(2:1)随即分组,222晚期肝癌患者ChildPugh分级AECOGPS评分:0,1,2,索拉非尼,安慰剂,400mgb.i.d连续服用,疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：AE及SAE试验室检测,Oriental临床试验：亚组分析,不论是患者的年龄（65岁vs.65岁）、是否有MVI和/或EHS以及ECOG评分（0分vs.12分）如何，索拉非尼组都显示出了明显的生存获益。不论患者是否合并有HBV感染、基线时的肝功能和AFP情况如何、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴结转移，索拉非尼治疗都同样安全有效。肝脏相关AEs在所有人群中相似，主要的药物相关性3/4级AEs是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受。,索拉非尼治疗晚期HCC期研究显著改善OS,1.NEnglJMed2008;359:378-90.2.LancetOncol2009;10:2534,两项研究的汇总分析,在2009年ASCO年会上，Bruix等报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析，结果表明：索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显，安全性较高；索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHS，ECOGPS）的病人中均有临床获益；两项试验中所有分组中3/4级药物相关AEs的发生率和类型相似，最常见的3/4级AEs是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。,BruixJetal.PosterofASCOAnnualMeeting;May,2009.,索拉非尼：开启HCC靶向治疗新时代,迄今为止，在HCC领域开展的随机试验已经超过了100项;索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期HCC病人mOS的系统性治疗药物;目前，索拉非尼在全球超过60个国家/地区被批准用于晚期HCC/无法手术切除HCC的治疗；现在,多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在开展，覆盖了HCC的的不同阶段。,索拉非尼联合治疗HCC,索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料；至于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在研究。其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。,已完成或正开展的索拉非尼治疗HCC大型研究,阿霉素索拉非尼治疗HCCII期研究研究结果已经发表,阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究,Abou-AlfaGK,etal.EJCSuppl.2007;5(4):259.ASCO-GI2008.1报告.,月,无进展率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,15.5,5.0,7.5,10.0,12.5,2.5,HR：0.60P=0.076,阿霉素+索拉非尼mTTP：8.6个月,阿霉素+安慰剂mTTP：4.8个月,截尾数据,生存率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,20.0,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,2.5,HR=0.45P=0.0049,月,阿霉素+索拉非尼mOS：13.7个月,阿霉素+安慰剂mOS：6.5个月,ADM+SormTTP：8.6个月ADM+安慰剂mTTP：4.8个月,ADM+SormOS：13.7个月ADM+安慰剂mOS：6.5个月,截尾数据,ADM用量:60mg/m2,阿霉素索拉非尼治疗HCC的III期研究,索拉非尼联合UFT治疗晚期HCC的II期研究,结论：给予小剂量的UFT（125mg/m2BID）联合索拉非尼治疗晚期肝癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效,HsuCH,etal.JournalofHepatology2010;53:126-131,纳入53例晚期HCC患者（72%为HBSAg阳性），单臂研究,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,PFS,%,mPFS3.7个月（95%CI:1.95.5）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,OS,%,mOS7.4个月（95%CI:3.211.6）,YauT,etal.34thESMOMultidisciplinaryCongress(EuropeanJournalofCancerSupplements,Berlin)2009.p.1-24,香港玛丽医院,51例亚洲晚期HCC患者,SECOX,84%患者为HBV携带者98%肝功能为ChildA,索拉非尼400mgbidd1-14+OXA85mg/m2d1，Xeloda1700mg/m2d1-7,获得:RR16%,mPFS7.3m，mOS10.8m,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)治疗晚期HCC的II期研究,索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)治疗晚期HCC的II期研究,/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究,结果：SECOX方案可以延长患者的mPFS和mOS,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,12,21,PFS,%,mPFS7.1个月（95%CI:1.619.9）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,OS,%,mOS10.2个月（95%CI:2.120.5）,15,18,SECOX:奥沙利铂IV(85mg/m2)，第1天：卡培他滨(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（连续给药）.2周为一个疗程，,更多的HCC靶向治疗药物正在研制,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,HCC的系统化疗,系统化疗（全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。20世纪50年代起，系统化疗就开始用于肝癌,是临床常用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，ADM/EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾用于肝癌，但单药有效率较低(一般7分；WBC正常值的2倍；并发感染、发热，出血倾向和肝性脑病。,2007年,秦叔逵和孙燕共同牵头开展了一项开放性、随机对照的国际多中心期临床研究，即“FOLFOX4与阿霉素单药用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者姑息性化疗的对比研究（EACHStudy）”已在2010年ASCO，ESMO和CSCO年会上公布了数据。,FOLFOX4治疗HCC的III期临床研究,EACH研究:试验设计,大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验，包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与,ArmA(FOLFOX4):-OXA85mg/m2iv.h0h2Day1-LV200mg/m2iv.h0h2Day1,2-5FU400mg/m2iv.bolusDay1,2then600mg/m2over22hoursinDay1特别是中国的晚期HCC患者明显获益；在晚期HCC的治疗中，含OXA方案的系统化疗将占有重要的地位；为今后进一步的临床研究提供了重要的经验、依据和希望。,其他药物,由于多项国际随机对照临床研究（RCT）没有能够证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的常规治疗。但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外。,主要内容,HCC系统治疗的概念,HCC的分子靶向治疗,HCC的系统化疗,HCC的其他治疗,HCC的中医药治疗,中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期,可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。除了采用传统的辩证论治、服用汤药以外，多年来我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂用于治疗肝癌，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯注射液及其口服剂型等，临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验,具有一定的疗效和各自的特点，患者依从性、安全性和耐受性均比较好。但是，已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要进一步观察和研究。,HCC的其他治疗,DC+CIK治疗可以改善肝癌患者的生活质量，有助于提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率