利尿药与脱水药-尹潇爽.ppt

利尿药及脱水药DiureticsandDehydrantagents山东中医药大学附属医院肾病科尹潇爽,一利尿药,利尿药diuretics,利尿药的概念与分类概念利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增加的药物。,分类,分类药物尿电解质排泄排钠力作用部位NaKCI,高效类(呋喃苯+23髓袢升支胺酸)粗段髓质利尿酸+23和皮质部,中效类噻嗪类+8远曲小管（氢氯噻嗪)近段,低效类螺内酯+-+2远曲小管氨苯喋啶+-+2和集合管,乙酰唑胺+-1近曲小管,尿液的形成过程：*肾小球滤过*肾小管和集合管的再吸收及分泌,利尿药作用的生理学基础,利尿药作用于肾单位的不同部位而产生利尿作用。,肾脏尿液生成机理及利尿药的作用机理,尿液生成过程及各部位的作用肾小球滤过血液原尿（180L）终尿(12L）,血流量滤过,球管平衡机制，所以增加肾小球滤过率的药物利尿作用弱，一般不做为利尿药使用,肾小管各段功能及利尿药作用部位,近曲小管,近曲小管,主动重吸收6065%Na+水、CL-被动重吸收通过Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交换再吸收原尿中Na+(85%NaHCO3,40%NaCl)。,利尿药碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺抑制CAH+H+-Na+交换利尿HCO3-重吸收尿液为碱性代酸尿液增加使小管代偿扩张，以下各段对Na+的重吸收代偿性增多，故利尿作用弱。,碳酸酐酶：,分布：眼睛睫状体上皮细胞、肾小管上皮细胞、胃黏膜上皮细胞和大脑细胞等。,乙酰唑胺抑制眼睛睫状体上皮细胞中碳酸酐酶的活性抑制大脑细胞中碳酸酐酶的活性抑制胃黏膜上皮细胞中碳酸酐酶的活性,乙酰唑胺肾抑制近曲小管NaH交换弱利尿碳酸酐酶眼睫状体房水眼内压治青光眼脑脉络丛脑脊液防高山病碱化尿液：促进尿酸等酸性物质排泄不良反应：多,肾脏髓质渗透压梯度的形成,外髓：NaCL主动重吸收（髓袢升支粗段）内髓：NaCL扩散、尿素再循环,髓袢降枝细段存在水通道蛋白(AQP2)，只对水通透，对水进行重吸收。,目前尚未发现作用于此的药物。,肾小管各段功能及利尿药作用部位,髓袢升枝粗段髓质部和皮质部,髓袢升支粗段roximalconvolutedtubule,间液,管腔,肾小管细胞,K+,2Cl-,Na+,Na+,Cl-,K+,K+,速尿(Furosemide)肾的稀释功能浓缩功能,Ca2+,Mg2+,ATP,髓袢升枝粗段髓质部和皮质部通过Na+-K+-2Cl-共同转运系统，Na+被动重吸收35%。在细胞内的K+扩散返回管腔，造成管腔内正电压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。作用此段的药物，增加NaCl、Mg2+、Ca2+的排出。该段参与尿液的稀释和浓缩调节，是高效利尿药的重要作用部位。,远曲小管、集合管,重吸收1015%的Na+,NaCl醛固酮,PTH:甲状旁腺激素ADH:抗利尿激素,4,1、远曲小管近段,远曲小管近段Na+主动重吸收（10%），通过Na+-Cl-共同转运子Na+-Cl-同向转运机制。小管管腔膜Na+-Cl-通过同向转运体转运入胞后，Na+经Na+泵进入细胞间液,Cl-经基膜侧Cl-通道进入细胞间液。Na+-Ca2交换。Ca2在PTH调节下经Ca2通道入细胞经基膜侧的Na+-Ca2交换运至细胞间液。噻嗪类干扰Na+-Cl-同向转运系统,影响尿的稀释过程,不影响浓缩过程,故利尿作用弱于呋塞米，产生中度的利尿作用（肾功能低下效降低）。该段小管对水无通透性，进一步稀释尿液作用于此段的药物，增加NaCl的排出；但促进Ca的重吸收（管壁细胞内Na基膜侧Na-Ca交换Ca重吸收此过程受PTH调节）,2、远曲小管远段及集合管,远曲小管远段及集合管Na+主动重吸收（2-5%）Na+-K+交换：醛固酮可促进Na+-K+交换。在ADH的作用下水通道开放H2O重吸收（浓缩功能）低效利尿药作于远曲小管的远端和集合管产生保钾利尿作用。醛固酮拮抗剂（螺内酯）：抑制Na+-K+-ATP酶的活性氨苯蝶啶：直接抑制K+-Na+通道,常用利尿药,高效利尿药(袢利尿药）呋噻米furosemide（速尿），依他尼酸thacrynicacid布美他尼bumetanide,托拉塞米torsemide,体内过程吸收：口服吸收迅速，口服吸收率为6070%。iv后25min起效，30min达高峰，维持23h分布：可通过胎盘排泄：近曲小管分泌，原形从尿排出，不被透析清除。,【药理作用】1、利尿作用,（1）作用部位髓袢升支粗段皮质部和髓质部。,（2）作用机制,抑制Na+K+2Cl共同转运子NaCl重吸收肾稀释和浓缩功能排出大量含有Na+，Cl-，K+，Ca2+，Mg2+的近似于等渗的尿液。,（3）作用特点：迅速，强大，短暂,(4)电解质的改变增加Na+、Mg2+、Ca2+的排出低K+血症利尿尿内Na尿液流经远曲小管和集合管时致NaK交换K分泌。低Cl性碱中毒Na的排泄Cl重吸收进一步管腔负电位集合管H+的分泌,2.降低肾血管阻力，增加肾血流量原因:促进肾脏前列腺素合成。非甾体类抗炎药干扰利尿作用3.充血性心衰的左室充盈压，肺淤血机理：直接扩张血管床影响血流动力学，心衰患者静脉血容量，左室充盈压，肺淤血。,【临床应用】1.急性肺水肿和脑水肿利尿血容量及细胞外液回心血量扩张静脉回心血量肺水肿减轻利尿血液浓缩血浆渗透压减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。2.严重水肿心、肝、肾性水肿的治疗布美他尼呋噻米4050倍，代替其治疗严重水肿。,.急慢性肾功能衰竭用药后，尿量和K+排泄，利于冲洗肾小管，小管萎缩和坏死，少尿性肾衰转变为非少尿性肾衰。.高钙血症，高血压危象的辅助治疗.加速毒物排泄：主要用于经肾排泄的药物如长效巴比妥类，水杨酸类、溴剂、氟化物、碘化物,1.水和电解质紊乱低血容量、低血钠、低氯性碱中毒、低钾血症。也可致低血镁,但一般不引起低钙血症.低钾可增加强心苷的心脏毒性，晚期肝硬化患者易诱发肝昏迷。注意补钾或合用留钾利尿药。在低K与低镁同存在时，纠正低钾必须补镁（Na+K+ATP酶的激活需镁）,不良反应,当血钾低时，胞内的K+向胞外移动，胞外的H+进入胞内，胞外低H+NH3/NH4+反应进行障碍，血氨，进入脑组织，ATP合成能量昏迷。,2.耳毒性表现:特点:剂量依赖性;肾衰时易发生机制:内耳淋巴液Na+、Cl浓度过高注意:避免与有耳毒性的药物联用如与氨基糖苷类抗生素合用常用药耳毒性比较依他尼酸呋噻米布美他尼,3.高尿酸血症诱发痛风呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加。4.其他：胃出血，wbc，Pt，过敏反应，与磺胺类有交叉过敏反应。,（二）中效利尿药,噻嗪类：是临床广泛应用的一类口服利尿和降压药。该类药有共同的基本结构（噻嗪环），其中较常用的是氢氯噻嗪。效价从弱到强依次为：氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪。吲哒帕胺：无噻嗪环但有磺胺样结构，利尿作用与噻嗪类相似，但有钙拮抗作用，降压强于利尿，临床用于高血压。,1、利尿作用（1）作用部位远曲小管近端。（2）作用方式（3）作用特点较快、温和、持久。促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用,【药理作用】,抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运载体，影响肾脏的稀释功能。尿量中等程度，排出的Na+，Cl-，K+均，促进远曲小管由PTH调节的Na+-Ca2+交换,促进Ca+吸收。,低钠低K低Cl性碱中毒,促进远曲小管对Ca的重吸收。Na的重吸肾小管上皮细胞内钠基膜侧NaCa交换Ca。提高甲状腺对PTH的敏感性骨对钙的利用血Ca。,高Ca,原因同高效利尿药。,（4）电解质的改变,轻度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略,2降压利尿血容量细胞内低钠3抗利尿：尿崩症患者的尿量机制：-排Na+，血浆渗透压，口渴感，饮水，尿量。-抑制磷酸二酯酶，远曲小管和集合管内的cAMP，水重吸收，尿量。,4、其它：特发性高尿钙伴有肾结石者原因：钙的重吸收,集合管对ADH的敏感性腺苷酸环化酶活性细胞cAMP水通道开放,【临床应用】,1、水肿轻、中度心源性水肿轻度肾性水肿肝硬化腹水合用螺内酯2、高血压基础降压药3、尿崩症,肾性尿崩症加压素无效的垂体性尿崩症,【不良反应】1、电解质紊乱2、高尿酸症3、代谢变化（1）高血糖（2）高血脂4、过敏反应,低钠、低镁、低氯性碱中毒、低钾、高钙,细胞外液容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。,抑制胰岛素的分泌减少组织对葡萄糖的利用,增加血清胆固醇和LDL-cho，并伴有HDL的减少。,保钾利尿药醛固酮受体拮抗药：螺内酯非醛固酮受体拮抗药：氨苯蝶啶碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺,（三）低效利尿药,【药理作用】1、作用部位远曲小管远端及集合管2、作用方式与醛固酮竟争醛固酮受体干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少留钾利尿药。3、作用特点慢、弱、持久仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用4、电解质改变高钾,螺内脂spironolactone（安体舒通antisterone）,【临床应用】1、顽固性水肿用于伴醛固酮的水肿肝硬化和肾病综合症水肿效果好。与中效利尿药合用2、充血性心力衰竭利尿血容量减轻心脏的负荷防止或减轻心室肥厚【不良反应】高血钾；性激素样作用。,氨苯蝶啶（triamterene）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）作用与应用在远曲小管和集合管抑制K+-Na+交换，K+分泌，Na+排出。并非醛固酮的竞争性拮抗药,对肾上腺切除的动物也有效。与高效或中效利尿药合用于顽固性水肿或腹水。长期用可引起高血K+。,二脱水药,脱水药Osmoticdiuretics,脱水药又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。该类药应具备如下特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；易经肾小管滤过；不易被肾小管再吸