利伐沙班作用机制及药理学性质.ppt

,利伐沙班作用机制及药理学性质,内容,内容,抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便,普通肝素,VKA,低分子肝素,Xa+IIa（1：1ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(ProteinC,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,利伐沙班-研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求,1998BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求1999从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班”2000临床前研究2002临床研究阶段2003II期临床研究2005首次公布于世（悉尼ISTH会议）2006III期临床RECORD研究2007成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门2008首个适应症获批(VTEpOS)2011VTEp适应症的使用患者数超过一百万2011欧盟批准SPAF和DVTx适应症2012欧盟批准PE治疗适应症，美国批准VTEx适应症2014全球已有超过1千2百万的患者使用了利伐沙班,ISTH：国际血栓形成与止血学会OS；骨科手术,内容,新型抗凝药：均为单一作用靶点,AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:43140.,AT,抗凝血酶,组织因子,VIIa,利伐沙班,纤维蛋白原,IIa因子(凝血酶),纤维蛋白,II因子(凝血酶原),抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成,XIIa,XIa,Xa,IXa,直接抑制Xa因子的优势,AdaptedfromWeitzPathophysiolHaemostThromb2004;Depasseetal.,JThrombHameost2005;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher2005;BrJClinPharmacol2007;EurJClinPharmacol2005;Graffetal.,JClinPharmacol2007;Fareedetal.,JThrombHaemost2005;Tineletal.,Blood2006,RoehrigSetal.JMedChem2005;48:59008,利伐沙班,利伐沙班：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*,EsmonCT.ThrombHaemost2009,TurpieAGG.ArteriosclerThrombVascBiol2007;27:123847.,*模型及体外分析数据,内容,20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高双通道代谢和消除,吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为66%当与食物同服时，相对于空腹其平均AUC增加39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢约2/3需要代谢无活性循环代谢物产生消除约1/3以活性成分原型经肾脏排泄经代谢的2/3：一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除,XareltoSummaryofProductCharacteristics,快速吸收口服24小时即达峰，与LMWH皮下注射相当,AdaptedfromKubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:41221,withpermissionfromtheNaturePublishingGroup.,通常情况下，影响用药剂量的因素,使用华法林需要调整剂量,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,年龄性别体重脏器(尤其是肝肾)功能,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,利伐沙班20mg/日：适用于大多数成人患者,在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型,给药后时间(小时),利伐沙班血浆浓度(g/l),MueckWetal.ClinPharmacokinet2011;50:675686,患者平均情况：60岁；80kg；CrcI90ml/min,研究人群的5/95百分位数,年龄为90岁的患者,CrcI约为35ml/min的患者,体重约为45kg的患者,年龄为90岁且体重约为45kg的患者,年龄为90岁且CrcI约为30ml/min的患者,利伐沙班为什么一般无需监测?,使用利伐沙班时大多无需监测,药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物、食物相互作用,利伐沙班的药学性质,小结,利伐沙班