药理学教学课件化学治疗药物

第7篇,教师：李晶,时间：2014.12,化学治疗药物,人工合成抗菌药,第40章,第一节喹诺酮类Quinolones,第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹诺酮类Fluoroquinolones诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星洛美沙星、氟罗沙星、斯帕沙星第四代：格帕沙星、莫西沙星、克林沙星,各代喹诺酮类抗菌特点,1.通过抑制细菌的DNA回旋酶而影响DNA合成,【抗菌机制】,抑制DNA回旋酶G-菌,干扰DNA复制,抑制拓扑异构酶G+菌,【抗菌机制】,2.哺乳动物细胞内具有和细菌DNA回旋酶相似的II型拓扑异构酶，一般治疗浓度下喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶无明显影响。,【耐药性】,主要是染色体突变细菌DNA回旋酶改变，主要是由于gyrA基因突变。2.细菌细胞膜对药物的通透性下降，主要是由于细菌细胞膜孔道蛋白改变所致。3.细菌体内的药物泵出作用被激活，进而使细菌体内药物含量减少。,口服吸收迅速，生物利用度高。血浆蛋白结合率低，分布广，可进入骨，关节，前列腺等。t1/2长：洛美沙星（10h），氟罗沙星(12h)，斯帕沙星(17.6h)。肝代谢，尿和胆汁排泄，在尿中浓度极高。,【体内过程】,【临床应用】,泌尿生殖道感染胃肠道，胆道感染呼吸道感染前列腺炎，性传播性疾病，妇科感染性疾病皮肤软组织感染骨，关节感染，外科感染等。,【不良反应与注意事项】,妊娠期妇女、小儿禁用,光敏反应（洛美沙星）,铝，镁和钙等制酸剂；铁，锌制剂可与喹诺酮类在胃肠道发生螯合，影响药物的吸收。非甾体抗炎药与喹诺酮类合用，加剧中枢神经系统毒性反应，可诱发惊厥。药酶抑制剂（依诺沙星，环丙沙星）：茶碱类、咖啡因和口服抗凝药血药浓度升高,【药物相互作用】,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星Norfloxacin（氟哌酸）,对G-菌作用与第三代头孢菌素相似对G+菌作用不如头孢菌素，庆大霉素尿液、前列腺、肠道中浓度高主治泌尿生殖、肠道的敏感菌感染,口服吸收率35%-40%，易受食物影响，空腹比饭后服用血药浓度高2-3倍。,环丙沙星Ciprofloxacin,对G-阴性杆菌的体外抗菌活性最高铜绿假单胞菌性尿道炎首选对衣原体，支原体和嗜肺军团菌及弯曲菌属有效对氨基糖苷类抗生素，第三代头孢菌素耐药的G-和G+菌仍敏感口服生物利用度低，常静脉滴注,氧氟沙星Ofloxacin（氟嗪酸，泰利必妥）,抗菌谱广，抗菌作用较强。抗结核杆菌，二线抗结核药。脑脊液、尿、胆汁中浓度高用于敏感菌所致各种感染口服吸收快而完全，可静脉滴注，亦可外用。,左氧氟沙星Levofloxacin(可乐必妥),抗菌活性比氧氟沙星强一倍，剂量为氧氟沙星的一半。支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌均敏感。不良反应最少。,斯帕沙星Sparfloxacin,口服长效，t1/2为17.6h，具PAE效应抗菌谱广，对G+，G-和厌氧菌均具有抗菌活性特别对肺炎链球菌，支原体，衣原体，结核分枝杆菌有很强的抗菌活性。组织穿透力强，可进入多种组织和体液。,莫西沙星Moxifloxacin,对粪肠球菌，幽门螺杆菌，结肠弯曲菌，肺炎支原体，衣原体及分支杆菌属有良好作用。对MRSA，肺炎球菌和各组链球菌等G+菌作用强于其他喹诺酮类，且较少产生耐药。对厌氧菌的作用明显增强。,第二节磺胺类抗菌药,用于全身性感染的肠道易吸收类磺胺异噁唑Sulfisoxazole,SIZ磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑SMZ用于肠道感染的肠道难吸收类柳氮磺胺吡啶Salazosulfapyridine,SASP外用磺胺类磺胺米隆Sulfamylon,SML磺胺嘧啶银Sulfadiazinesilver,SD-Ag,分类：,Basicstructureofthesulfadrugs,Sulfadiazine,Sulfamethoxazole,【抗菌谱】,广谱抑菌剂敏感：溶血性链球菌，肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，淋病奈瑟菌，流感嗜血杆菌，鼠疫耶尔森菌。SMZ对伤寒沙门菌，SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有效。对支原体、立克次体和螺旋体无效,对氨苯甲酸(PABA)+二氢蝶啶,二氢叶酸,二氢叶酸合酶,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,前体,嘌呤、嘧啶核苷酸,【抗菌机制】,机制：磺胺类的基本结构与PABA相似，能与PABA竞争二氢叶酸合酶，妨碍二氢叶酸的合成，因而抑制细菌的生长繁殖。,【降低磺胺类疗效的因素】,1.脓液和坏死组织中含大量PABA，减弱磺胺类的抑菌作用2.局麻药普鲁卡因在体内水解产生PABA，可减低磺胺类疗效,【耐药性】,细菌改变代谢途径：合成过量的PABA或二氢叶酸合酶，也可以直接利用外源性叶酸。较易产生耐药性的是葡萄球菌，脑膜炎奈瑟菌则少见。细菌对各类磺胺药物之间有交叉耐药性。,【临床应用】,全身性感染：流行性脑脊髓膜炎，泌尿系统和呼吸系统感染。磺胺异噁唑（SIZ）-泌尿系统感染优点：乙酰化率低，在尿中不易析出结晶磺胺嘧啶（SD）-流行性脑脊髓膜炎首选药2.肠道感染柳氮磺胺吡啶(SASP)-溃疡性结肠炎,磺胺吡啶-抑菌作用5-氨基水杨酸-抗炎作用,3.局部感染适用于烧伤面感染：铜绿假单胞菌磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）磺胺嘧啶银（SD-Ag）眼部感染：细菌性结膜炎、角膜炎、沙眼磺胺醋酰钠（磺胺乙酰SA）,【不良反应与注意事项】,泌尿系统损害：结晶尿-SD、SMZ（磺胺乙酰化物在尿中溶解度低）解决方法：同服碳酸氢钠碱化尿液2.过敏反应:皮疹，药热常见3.造血系统反应:长期用药骨髓功能抑制4.其他：恶心、呕吐等,复方新诺明（co-trimoxazole）,对氨苯甲酸(PABA)+二氢蝶啶,二氢叶酸,二氢叶酸合酶,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,前体,嘌呤、嘧啶核苷酸,SMZ,SMZ甲氧苄啶(TMP),【SMZ+TMP合用的药理学基础】复方新诺明,剂量比：TMP0.08g：SMZ0.4g为1：5，血药浓度比1：20，为最佳抗菌效应比。t1/2：SMZ：11h；TMP：10h。血药浓度时程相一致。抗菌机制：SMZ抑制二氢叶酸合酶，TMP抑制二氢叶酸还原酶，对细菌合成叶酸具有双重阻断作用。抗菌作用增强，抗菌谱扩大，延缓耐药性产生,第41章抗结核病药及抗麻风病药,AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs,第一节抗结核病药,一线抗结核病药异烟肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺和链霉素二线抗结核病药对氨水杨酸，乙硫异烟胺，利福定，利福喷丁，卷曲霉素，环丙沙星,氧氟沙星等抗结核药的应用原则早期，联合，适量，规律，全程,TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosis,Tuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis（TB）.TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf2years,especiallyifTBgetresistance.,Tuberculosis,结核感染与危害,2000年第四次全国结核病流病学调查：中国人口44.5%的感染，其中活动性肺结核：367/10万、痰涂片阳性率：122/10万，每年因结核致死总数达15万。2009年11月第五次结核病调查展开：了解全国结核病的流行状况和危害程度，评价全国结核病防治规划（2001年2010年）的执行情况。,TherapyofTuberculosis,TimeMethodcurerate1930sRestandNutrition25%1930s50sArtificialpneumothorax40%Streptomycin1950sIsoniazid1970sRifampin1980sIsoniazid+Rifampin90%,一、常用抗结核病药,异烟肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用1）对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用2）易渗透到细胞内，对细胞内的结核菌有很强的抗菌作用，也能渗入纤维化或干酪样病灶，淋巴结及吞噬细胞内。,对结核杆菌有高度特异性，疗效好可能作用机制：抑制分枝菌酸的合成对活动期的结核杆菌有杀菌作用，而对静止期的结核杆菌亦有抑菌作用单用易产生耐药性，与其他一线药联用可克服这一缺点,作用特点,【体内过程】,口服吸收快而完全，生物利用度90%在体内分布广泛，渗透力强，可进入纤维化或干酪病灶，淋巴结及吞噬细胞内。大部分在肝脏乙酰化代谢失活，少部分以原型经肾代谢。代谢速度个体差异大,代谢类型与人群差异,Rateofelimination快代谢型慢代谢型t1/20.51.5h23hwhitepeople40%50%50%60%Chinese49.3%25.6%慢代谢型易发生不良反应,【临床应用】,对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用；联合使用其他抗结核病药，以防止治疗失败或延缓耐药性的产生；对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。,1.周围神经炎:四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏和肌萎缩症状慢代谢型多发。2.中枢神经系统:诱发惊厥，中毒性脑病饮酒、癫痫及精神病人慎用。INH结构和维生素B6结构相似，可导致维生素B6的利用障碍和排泄增加，影响中枢抑制性神经递质r-GABA合成解决方法：同服VitB6有预防作用3.肝损害:多见于高龄患者，应定期检查肝功4.过敏反应：皮疹、药热；粒细胞减少和溶血性贫血等,【不良反应】,利福平Rifampicin(RFP),广谱抗生素1）对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用2）对麻风杆菌作用明显3）对G+、G-球菌（包括金黄色葡萄球菌，脑膜炎球菌），对G-杆菌（大肠杆菌，变形杆菌，流感杆菌等）有抑制作用4）高浓度对衣原体及病毒也有抗菌作用抗菌机制：1.特异性抑制敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成,【抗菌特点】,口服2-4h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率高穿透力较强，可渗透到吞噬细胞内杀灭结核杆菌主要经肝代谢，是肝微粒体酶诱导剂服药期间，尿，粪，唾液，痰，泪液等呈橘红色,【体内过程】,治疗各型结核病与其他一线药合用麻风病耐药金黄色葡萄菌感染和严重的胆道感染,【临床应用】,胃肠道反应肝毒性：易发生于慢性肝病，酒精中毒患者或与INH合用时肝药酶诱导剂,【不良反应】,乙胺丁醇（ethambutol）,对INH和抗链霉素耐药的结核杆菌亦有效。口服吸收好，分布广泛，多数经肾排泄常与其他一线药联用。严重的毒性反应为球后视神经炎，表现为弱视，视野缩小，红绿色盲等，其发生与剂量、疗程相关。,其他一线抗结核药,二线抗结核病药,对氨水杨酸（PAS）乙硫异烟胺卡那霉素卷曲霉素环丝氨酸喹诺酮类,二线抗结核药,抗结核药的应用原则,1.早期患者一旦确认为结核病后立即给药治疗。早期结核杆菌对药敏感，易被抑制或杀灭；晚期疗效不佳。2.联合根据不同病情和抗结核药的作用特点联合两种或两种以上药物以增强疗效，并可避免严重的不良反应和延缓耐药性的产生。3.适量用药剂量要适当。药量不足难以达有效浓度，剂量过大易产生严重不良反应。4.规律全程用药不能随意改变药物剂量或改变药品品种，否则难以获得成功的治疗。2HRZ/4HR方案,1ofloxacin（氧氟沙星）的特点是：A抗菌活性弱B尿中游离浓度高，主要经肾排出C血药浓度低D口服不易吸收E体内分布窄,知识点考察,2.影响氟喹诺酮类吸收的药物是A.碳酸钙B.氯霉素C.苯巴比妥D.丙磺舒E.碳酸氢钠,3.与氟喹诺酮类合用易加剧中枢神经系统毒性的药物是A.氢化可的松B.阿司匹林C.地西泮D.苯巴比妥E.吗啡,4治疗流行性脑脊髓膜炎首选：Asulfamethoxazole,SMZ（磺胺甲恶唑）Bsulfadiazine,SD（磺胺嘧啶）Csulfisoxazole,SIZ（磺胺异恶唑）Dtrimethoprim,TMP（甲氧苄啶）Emafenide（磺胺米隆）,5.下列哪种药物的抗菌作用会受到普鲁卡因的竞争性抑制？Astreptomycin（链霉素）Btetracycline（四环素）C头孢菌素类D磺胺类Eerythromycin（红霉素）,6竞争性对抗磺胺作用的物质是ATMPBGABACPABAD二氢叶酸E四氢叶酸,8适用于烧伤和大面积创伤后感染的磺胺类药物是：A.mafenide（磺胺米隆）B.sulfamethoxazole,SMZ（磺胺甲恶唑）C.sulfadiazine,SD（磺胺嘧啶）D.sulfisoxazole,SIZ（磺胺异恶唑）E.trimethoprim,TMP（甲氧苄啶）,9服用磺胺类药物时同服碳酸氢钠的目的是：A防止过敏反应B碱化尿液，增加某些磺胺药的溶解度C增强抗菌作用D加快药物吸收速度E延缓药物排泄,10.抗结核杆菌作用强，能渗透入细胞内、干酪样病灶及淋巴结杀灭结核杆菌的药物是A链霉素B利福平C乙胺丁醇D异烟肼E对氨水杨酸,11.可产生球后视神经炎的抗结核药是A乙胺丁醇B利福平C链霉素D异烟肼E卡那霉素,12.抗结核杆菌作用弱，但有延缓细菌产生耐药性，常与其他抗结核药合用的是A异烟肼B利福平C链霉